Buněčný stres a adaptace

1. Buněčný stres a adaptace Mgr. Gabriela Rylová Laboratoř experimentální medicíny

2. Úvod: buněčná odpověď na stres • Normální buňka má danou funkci a strukturu, jenž je podmíněná genetickým programem jejího metabolismu, diferenciace a specializace. • HOMEOSTÁZE: vyvážený stav buňky • Fyziologický stres a patologické podněty adaptace pozměněný stav buňky zajišťující ochranu viability buněk, modulace jejích funkcí jako odpověď na některé podněty • Mechanismy adaptace: - hyperplazie, hypertrofie, atrofie, metaplazie - zvýšená syntéza proteinů(chaperony, kolagen), lipidů, karbohydrátů - kalcifikace – ukládání vápníku

3. Adaptace růstu a diferenciace • Buňka odpovídá na zvýšené požadavky hypertrofií nebo hyperplazií, na nedostatek živin atrofií, metaplazie - přechod z jednoho typu buněk na jiný mnoho molekulárních mechanismů: • indukce faktory samotné buňky nebo okolních buněk • zvýšení proliferace buňek (endometrium) • nadprodukce určitých proteinů (kolagen u fibrózy) • zvýšení proteinové syntézy (myocyty)

4. Hyperplazie • Hyperplazie = zvýšení počtu buněk v orgánu nebo tkáni • často se vyskytuje spolu s hypertrofií, spuštěné stejným mechanismem • fyziologická hyperplazie • hormonální hyperplazie: zvyšuje funkční kapacitu tkáně (proliferace žlázového epitelu prsou v pubertě a těhotenství) • kompenzační hyperplazie: obnovuje tkáň po poškození nebo částečné resekci (játra, ledviny, obnova tkáně při zranění) • patologická hyperplazie • nadměrná hormonální stimulace RF (hyperplazie endometria vlivem estrogenů, prostatická hyperplazie vlivem androgenů) • Mechanismus hyperplazie: • zvýšená produkce růstových faktorů, zvýšení počtu receptorů pro RF, aktivace signálních drah produkce transkripčních faktorů zapínání genů pro RF, receptory RF, regulátory buněčného cyklu proliferace

5. Hyperplazie vs. neoplazie • Hyperplazie – fyziologická proliferace, ukončením působení RF nebo hormonů se buňky navracejí do normálního stavu • Neoplazie – abnormální proliferace, ztráta kontroly proliferace, ztráta zpětnovazebné smyčky, aktivace pozitivních mitotických signálů • Hyperplastické buňky jsou náchylné k neoplazii

6. Hypertrofie • Hypertrofie = zvětšení velikosti buněk, buňky se nedělí, jen zvětšují svůj objem na základě syntézy více strukturálních komponent • Fyziologická hypertrofie (hypertrofie dělohy a prsou při těhotenství, posilování) • Patologická hypertrofie (zvýšení počtu myofilament a proteinů v buňce při zátěži-hypertenze, vadné chlopně) • Mechanismus hypertrofie: • U srdce: signální dráhy indukce genů syntéza proteinů • TF, RF, vazoaktivní agens, produkce kontraktilních proteinů

7. Spouštěcí mechanismy hypertrofie: • Mechnické spouštěče ( stah) • Trofické spouštěče (polypeptidové RF, vazoaktivní agens – přenos signálu do jádra genová exprese Pokud srdce není schopno dlouhodobě kompenzovat zátěž dojde k degenerativním změnám v myokardiálních vláknech –lyze, ztráta kontraktilních elementů apoptóza, nekróza

8. Atrofie • Atrofie=zmenšování buněk, redukce buněčných komponent - př. atrofická svalová buňka úbytek mitochondrií, endoplasmatického retikula, nastavení nové rovnováhy - má omezenou funkci, ale není mrtvá - zvýšení katabolismu • Fyziologická (součástí embryogeneze, zmenšení dělohy po porodu) • Patologická – podle příčin (snížená zátěž, ztráta inervace, ischemie, nedostatečná výživa, ztráta endokrinní stimulace, stárnutí, tlak)

9. Mechanismus atrofie: • klíčová role zvýšené degradace proteinů • lysozomy (kathepsiny) • ubikvitin – proteazomová degradace (řízená značením proteinů ubikvitinem s následnou degradací v proteazomu) • autofagie ( autofagní vakuoly navázané na membráně, obsahují fragmenty buněčných komponent-štěpení)

10. Metaplazie Metaplazie=reverzibilní změna při které je jeden typ adultní buňky nahrazen jiným typem, odolnějším vůči stresu • drsný skvamózní epitel nahrazuje fragilní sloucový epitel jako odpověď na podráždění (př. epitel kuřáků –řasinkový sloupcový epitel vrstevnatý skvamózní epitel; nedostatek vitaminu A;mesenchymální metaplasie, výskyt kostní a chrupavčité tkáně ve svalové tkáni po zlomenině) • Skvamózní buňky jsou sice odolnější, ale ztrácí schopnost mukózní sekrece • Přetrvávající vlivy vedoucí k metaplazii mohou indukovat maligní transformaci

11. Příčiny buněčného poškození • Reversibilní poškození-funkční a morfologické změny, vratné po odeznění poškozujícího podnětu • Nevratné poškození buněčná smrt - ?prahový bod? - některé strukturní (poškozené MTCH) a funkční (ztráta permeability membrány) změny indikují ireversibilní poškození

12. Příčiny buněčného poškození • Hypoxie= nedostatek kyslíku, který způsobuje buněčné poškození snižující aerobní oxidativní respiraci x ischemie= nedostatečné zásobení krví –kyslík, metabolické substráty, glukóza; vážnější poškození • selhání srdce a plic, anemie, otrava CO • V závislosti na typu hypoxie adaptace, poškození nebo smrt • Fyzikální příčiny=mechanické poškození, extrémní teploty,změny tlaku, záření, elektrický šok • Působení chemických látek= některé jednoduché látky jako glukóza, soli nebo kyslík můžou být ve vyšších koncentracích toxické -jedy: arsen, kyanid, rtuť,znečištění, insekticidy,herbicidy, CO, azbest,alkohol, drogy, léčiva

13. Příčiny buněčného poškození • Infekce=viry, baterie, fungi, paraziti • Imunitní reakce=anafylaxe, autoimunitní choroby • Genetické změny=od chromozomálních abnormalit (Downův sy) po jednoaminokyselinové změny (anémie), enzymatické abnormaity-nedostatečná funkce, ztráta funkce • nevyvážená výživa= nedostatek vitamínů x nadměrné ukládání tuků, obesita, diabetes, ateroskleróza

14. Mechanismus buněčného poškození Odpověď na poškození závisí: • na typu, intenzitě a trvání stresu • na typu, stavu a adaptabilitě buňky Poškození • Aerobní respirace, MTCH oxidativní fosforylace a produkce ATP • Integrita membrán • Syntéza proteinů • Cytoskelet • Integrita genetické informace

15. Vyčerpání ATP • deplece ATP a snížení syntézy ATP často v důsledku hypoxie a chemického poškození • ATP důležité pro množství syntetických a degradačních procesů v buňce • ATP produkováno dvěma cestami: • Oxidativní fosforylace ADP • Glykolýza (glukóza z krevního zásobení nebo rozkladem glykogenu) Snížení zásob ATP na 5-10% má vliv na: • Aktivitu ATP poháněných sodíkových pump -Na2+ se hromadí v buňce • K+ difunduje ven z buňky • Příjem vody bobtnání , rozpínání ER • Změny energetického metabolismu • Nedostatek kyslíku zastavení oxidativní fosforylace přepnutí na anaerobní metabolismus-glykolýza ze zásob glykogenu • Metabolity glykolýzy (laktát, fosfáty) snížení pH redukce aktivity mnoha buněčných enzymů

16. Poškození Ca2+ pump influx Ca2+ • Poškození aparátu pro syntézu proteinů • oddělení ribosomů od ER, rozdělění polyzomů na monozomy • Špatné skládání proteinů

17. Mitochondriální poškození • Jeden z hlavních cílů mnoha typů buněčného poškození (toxiny, hypoxie) • Morfologické změny Poškození: • zvýšením cytosolického Ca2+ • oxidativní stres • selhání lipidového metabolismu • vznik neselektivních pórů ( kanálky) ve vnitřní membráně MTCH narušení membránového potenciálu smrt buňky • uvolnění cytochromu C do cytoplasmy apoptóza

18. Influx intracelulárního Ca2+ a ztráta Ca2+ homeostáze • Nízká koncentrace v buňce, vysoká extracelulární koncentrace • MTCH, ER • Ischemie, toxiny zvýšení cytosolického Ca2+ (PM, MTCH, ER) aktivace některých enzymů se školdlivými účinky (ATPázy, fosfolipázy,proteázy)+ zvýšená permeabilita MTCH membrány apoptóza • Ztráta Ca2+ homeostáze může být reverzibilní i ireverzibilní

19. Oxidativní stres • Jako vedlejší produkty buněčného dýchání vznikají volné kyslíkové radikály (reactive oxygen species) • Vysoce reaktivní sloučeniny s nepárovým elektronem – reakce s proteiny, lipidy, nukleovými kyselinami • Buňka má obranné mechanismy, pokud dojde k nerovnováze, vzniká oxidativní stres • Vznikají po působení chem.látek, záření, při stárnutí, ničení mikrobů fagocyty Můžou být indukovány mnoha způsoby: • adsorbce záření (UV, rentgenové) • metabolizované chemikálie, drogy (CCl4 na CCl3) • oxidačně redukční reakce normálního metabolismu ( vznik O2-,H2O2, OH- jako vedlejších produktů buněčného dýchání, O2- u leukocytů při zánětu) • Kovy (Fe, Hg) poskytují nebo přijímají volné e-, Fentonova reakce: H2O2+ Fe2+ Fe3+ + OH + OH- • NO tvořen endoteliálními buňkami, makrofágy, neurony volný radikál+ vzniká z něj peroxynitrit a další reaktivní formy

20. Důsledky oxidačního stresu • Peroxidace lipidů v membránách - dvojná vazba nenasycených mastných kyselin je atakována volnými radikály, reakcí vznikají peroxidy (nestabilní, reaktivní, autokatalycké) poškození membrán a organel ukončení vychytávačem volných radikálů (vitamin E) • Oxidativní modifikace proteinů – oxidace postranních amk zbytků, vznikají kroslinky (disulfidické vazby), fragmentace proteinů • Vznik lézí na DNA – reakce s tyminem, vznik jednořetězcových zlomů Mechanismy pro odstranění ROS: • Jsou nestabilní, rozpadají se spontáně, mnoho enzymatických a neenzymatických systémů jejich inaktivace v buňce • Antioxidanty: blokují jejich tvorbu nebo je vychytávají (vit. A, E, C, glutathion) • Transportní proteiny (laktoferrin, ferritin) vážou Fe, Hg ionty, snížení tvorby OH- • Enzymy (kataláza, superoxiddismutáza, glutathion peoxidáza)

21. Role ROS v buňce

22. Defekty permeability membrány • Rysem mnoha typů buněčného poškození • MTCH membrána, PM, další membrány • Toxiny, virové proteiny, ischemie… Biochemické mechanismy vedoucí poškození membrány • Nefunkční MTCH snížení syntézy fosfolipidů a akumulace volných mastných kyselin • Ztráta membránových fosfolipidů -aktivace fosfolipáz vlivem zvýšení Ca2+ v cytosolu • Abnormality cytoskeletu- vlivem zvýšení Ca2+ v cytosolu aktivace proteáz porušení, odtržení cytoskeletu náchylnost PM k roztržrní • ROS • Poškozené lipidové částice – acyl karnitin, lysofosfolipidy, účinek jako detergenty, vmezeřují se do fosfolipidové dvojvrstvy a způsobují změny permeability ztráta osmotické rovnováhy, influx tekutin a iontů stejně jako ztráta proteinů, enzymů, RNA, ATP poškození lysozomů (enzymy RNázy, DNázy, proteázy, fosfatázy, katepsiny) enzymatické štěpení buněčných komponent … nekróza

24. Reverzibilní a ireverzibilní buněčné poškození • Buněčné poškození snížená tvorba ATP, ztráta membránové integrity, defekty syntézy proteinů, poškození cytoskeletu, DNA • Reverzibilní – vyrovnání s poškozením, po odeznění stresu zpět do normálního stavu • Ireverzibilní – přetrvávající stres práh rozsáhlé poškození membrány, bobtnání lysosomů, vakuolizace MTCH, snížená schopnost syntézy ATP, ztráta proteinů, enzymů, RNA, metabolitů, permeabilní PM • Molekulární mechanismy vedoucí k buněčné smrti ne všechny poškození jsou vždy fatální, ?rozdíl mezi primárním a sekundárním poškozením , chybí prahový bod, co je příčina a co důsledek… • Kdy je buňka předurčena k smrti: • Není schopná obnovit funkci MTCH (ox. fosforylace, ATP) • Poškození membrán (únik proteinů, enzymů,metabolitů, zvýšení ic pH…)

25. Morfologie buň. poškození,Nekróza • Morfologické a biochemické změny nekróza • Projevy efektů po různých dobách (minuty -reverzibilní, hodiny, dny) Reverzibilní poškození • Bobtnání – ztráta funkce iontových pump v membráně ztráta iontové a osmotické homeostáze • Změna metabolismu tuků – lipidové vakuoly • PM – odškrcování měchýřků • Bobtnání MTCH, rozředění • Zvětšení ER, oddělení a rozpad polyzomů • Změny jádra

26. Nekróza • Spektrum morfologických změn v důsledku škodlivého působení enzymů • Ztráta membránové integrity ztráta obsahu zánět • Degradace proteinů, enzymatické štěpení buňky (lysozomy, cytosol) • V cytoplasmě vakuoly, jsou v ní díry po naštěpených organelách, porušené membrány, rozšíření MTCH-amforní tělíska, jádro- aktivita DNáz, scvrknutí a fragmentace jádra • Nekrotické buňky a jejich drť je odstraněna enzymatickou digescí, fragmentací a fagocyty, nedostatečné odstranění kalcifikace

27. Příklady buněčného poškození vedoucí k nekróze • Ischemie a hypoxie - u ischemie dochází k nedostatku zásobení jak kyslíkem tak glukózou, akumulace metabolitů, jenž měly být odvedeny krví rychlejší poškození než u hypoxie ISCHEMIE: • Snížené množství hemoglobinu, kolaps krevního tlaku, ztráta krve, infarkt • Do určitého bodu se po obnovení krevního zásobení poškozená buňka navrací do normálu. Při překročení délky do prahového bodu buňka degraduje, komponenty glykolýzy a ox. fosforylace jsou nenávratně poškozeny a ani po obnovení zásobení nedojde k reverzi. • Mechanismus : … + rozptýlení cytoskeletu, ztráta řasinek, tvorba měchýřků na povrchu buňky, bobtnání buňky a organel vratné změny • Pokud ischemie přetrvává nevratné změny (masivní bobtnání, poruchy PM,MTCH-amforní tělíska, influx Ca2+) hlavně nekróza (x i apoptóza)

29. Příklady buněčného poškození vedoucí k nekróze 2. Ischemické reperfuzní poškození Reperfuze- obnovení zásobení krví - infarkt, mrtvice • Reoxygenace zvýšení volných kyslíkových radikálů z buněk endotelu, parenchymu a leukocytů • MTCH tvorba kanálků v membráně • zánět, infiltrace neutrofilů 3. Chemické poškození • Přímá reakce s buněčnými komponentami (Hg se váže na sulfhydrylové skupiny zvýšená permeabilita PM, inhibice transportu, kyanid blokuje ox. fosforylaci) • Chemikálie jsou biologicky aktivní až po metabolizacibuňkou (P-450) CCl4 CCl3 (CCl4 + e-CCl3 + Cl-) volné radikály způsobují autooxidaci mastných kyselin peroxidace lipidů (vznik dalších ROS),poškození ER v důsledku rozpadu lipidů, oddělení polyzomů od HER, poškození PM, influx Na+, H2O, Ca2+, bobtnání aktivace enzymů smrt

31. Subcelulární odpověď na poškození • Katabolismus lysozomů • Membránově vázané organely – hydrolytické enzymy (odbourání proteinů,nukleových kyselin, oligosacharidy, fosfolipidy) • Odstranění fagocytovaného materiálu heterofagií nebo autofagií HETEROFAGIE • Lysosomální štěpení extracelulárního materiálu endocytóza • Fagocytóza, pinocytóza • Vakuoly (endozomy, fagozomy) splývají s lysozomy fagolysozomy štěpení matriálu • Neutrofily, makrofágy

32. AUTOFAGIE • Lysosomální digesce vlastních buněčných komponent • Cytoplasma autofagní vakuola (obsahující buněčnou komponentu) fúze s lysozomy nebo s elementy GA vznik autofagolysozom štěpení • Běžný jev při odstráňování poškozených buněčných organel, remodelaci a diferenciaci, často u atrofických buněk • Enzymy štěpí proteiny a uhlovodíky,ale některé lipidy digesci nepodléhají a tvoří reziduální tělíska nebo jsou vypuštěny ven z buňky. • Neštěpené lipidy tvoří pigment lipofuscin • pigment z tetování zůstává ve fagolysozomech desítky let • Poruchy lysozomů (deficience některých enzymů nebo v důsledku chemických látek) hromadění obsahu lysozomů 2. HYPERTROFIE HLADKÉHO ER • Adaptace na léčiva- potřeba vyšších dávek v důsledku zvětšení ER hepatocytů metabolizace látek přeměna P 450 v ER na rozpustnější formy, umožňující jejich sekreci x větší toxicita+tvorba ROS • Látky stimulují syntézu těchto enzymů a hladkého ER

33. 3. ZMĚNY MTCH -změny počtu, velikosti, tvaru -Hypertrofie, atrofie- zvýšení resp. snížení počtu mtch • Megamitochondrie – játra alkoholika, podvýživa • Mitochondriální myopatie:zvýšený počet mtch s abnormálními kristami a krystaliny

34. 4. ABNORMALITY CYTOSKELETU • mikrotubuly, aktinová filamenta, myosinová filamenta a intermediální filamenta, kontraktilní proteiny architektura buňky, pohyb, adheze • Poruchy transferu komponent, pohybu organel.. Mikrofilamenta (aktin, myosin,asociované proteiny) - pohyb leukocytů, fagocytů - Cytochalasin B zabraňuje polymerizaci aktinu, phalloidin váže aktinové filamenta Mikrotubuly (tubulin) - defekty –pohyb spermií infertilita, pohyb leukocytů, fagocytů - kolchicin se váže na tubulin, vinca alkaloidy se vážou na mikrotubuly (protinádorový účinek) Intermediální filamenta - keratinová filamenta, neurofilamenta, desminy, vimentiny, gliová filamenta - myopatie, neurologické poruchy, nemoci kůže

35. Intracelulární ukládání • Jedním z důsledků poruch buněčného metabolismu je nadměrné ukládání buněčných komponent • Buňce vlastní komponenty (voda, lipidy, uhlovodíky, proteiny) • Buňce cizí substance (exogenní agens, infekce, abnormální metabolity) • Pigment • dočasně, permanentně, poškozující až toxické, v cytoplazmě nebo v jádře 3 typy: • Buňce vlastní substance je syntetizována v normální nebo vyšší míře,ale metabolismus není schopný ji odbourat • Buňce vlastní substance či abnormální substance není odbourávána kvůli genetické poruše defektní metabolismus, transport, skládání nebo sekrece substance (defekty enzymů -nejsou schopny odbourat jejich přirozený substrát) • Abnormální substance je ukládána, neboť buňka pro ni nemá enzymatický ani transportní systém

36. Ukládání lipidů • Tryglyceridy, cholesterol/estery, fosfolipidy… • Ukládání fosfolipidů a myelinových útvarů nekróza Steatóza – nahromadění triglyceridů v buňkách parenchymu (játra, srdce, svaly, ledviny) toxiny, diabetes mellitus, obezita, anoxie, alkohol • Různé mechanismy způsobující hromadění tryglyceridů v játrech • Mastné kyseliny metabolizace v hepatocytech porucha v jakékoliv části této dráhy • Ukládání tuku v játrech (3-6 kg) - malé vakuolky kolem jádra splynutí vytlačení jádra na okraj buňky • Srdce – ukládání tuku v důsledku hypoxie

37. Cholesterol a cholesterolové estery • Využití pro syntézu membrán bez patologické akumulace • Hromadění ve vakuolách při: • Ateroskleróza – ukládání cholesteru v buňkách hladkého svalstva a makrofágů v aortě a větších tepnách • Xantom – hromadění cholesterolu v makrofázích tukové bulky v podkoží • Zánět a nekróza- makrofágy v místě zánětu a poranění, fagocytují zbytky membrán (cholesterol) • Cholesteróza – ukládání v žlučníku

38. Ukládání proteinů • Kulaté kapičky, vakuoly nebo agregáty v cytoplasmě • Příčiny: • Proteinurie – v ledvinovém epitelu zvýšená reabsorbce proteinů • Nadměrná syntéza proteinu- při syntéze Ig zvětšení ER Russelovy tělíska • Špatné skládání proteinů - nascentní polypeptidový řetězec je sestavován do konformace α-helixu nebo β -listu funkce a transport - částečně složené proteiny se můžou shlukovat nebo se zamotat s jinými proteiny - tyto intermediáty jsou stabilizovány chaperony- napomáhají skládání a transportu proteinů - některé jsou syntetizovány konstitutivně a jiné jsou indukovány stresem (teplem –HSP) správné skládání x degradace poškozeného proteinu (ubikvitin proteazomová)

39. Špatné skládání proteinů a jejich hromadění v buňce: • Defektní transport a sekrece proteinu (cystická fibróza, disociace proteinu chloridového kanálu od chaperonu) • ER stres - špatně složené proteiny se hromadí v ER a spouštějí odpověď na ně (unfolded protein response) - spuštěná různými proteiny roztažení ER aktivace signálních drah redukce špatně složených proteinů zvýšení produkce chaperonů a snížení translace proteinů - spouští apoptózu kaspáza 12 (ER) - neurodegenerativní choroby Alzheimer, Parkinson, Huntington - Agregace abnormálních proteinů – ukládání v tkáních extracelulárně i intracelulárně, interferují s normální funkcí (amyloidóza)

41. Hyalin • Intracelulární: histologické označení mnoha typů hromadění proteinů (Russelova tělíska, Malloryho tělíska (šipka) způsobená alkoholem v hepatocytech) • Extracelulární • Polysacharid- zásoba energie v cytoplazmě • Zvýšené ukládání při poruše metabolismu glukózy či glykogenu • Vakuoly v cytoplazmě • Diabetes mellitus a jiné genetické choroby (glykogen storage diseases -defekty enzymů) Glykogen

42. Pigment • Barevné substance ukládané v buňce, exogení, endogení, přirozené(melanin)x cizorodé • Exogení- uhlík, uhelný prach- znečištění prostředí inhalace makrofágy lymfatické uzliny průdušky, průdušnice usazování, zčernání plic a uzliny - pracující v dolech rozedma plic - tetování pigment je fagocytován kožními makrofágy, kde zůstávají • Endogení - • Lipofuscin (hnědý nerozpustný pigment, pigment stárnutí) - polymer lipidů a fosfolipidů+ proteiny, poukazuje na oxidativní stres a lipidovou peroxidaci - u buněk s pomalými regresivními změnami - během stárnutí – játra, srdce • Melanin – hnědočerný, melanocyty, nadměrně se ukládá u alkaptonurie

43. Hemosiderin • zlato-žluto-hnědý pigment, Fe • Při nadbytku železa ferritin tvoří hemosiderinové granula • Hemosideróza -nadměrné množstí železa -akumulace ve fagocytech (makrofázích) popř. buňkách parenchymu Při: nadbytku železa v potravě nedostatečné zpracování železa anémie transfuze - nepoškozuje buňky parenchymu (x hemochromatóza-chronické zatížení železem, ne jen dočasné, „koroze“ orgánů- poškození jater, srdce, slinivky)

44. Patologická kalcifikace Nadměrné ukládání vápenatých solí, s malým množství Fe, Mg a jiných minerálních solí • Distrofycká • V odumírajících tkáních, za fyziologických hodnot Ca, porucha metabolismu Ca • Nekróza, ateroskleróza, při stárnutí, poškození srdečních chlopní • Malé bíle granulky nebo shluky zrníček • Způsobuje nefunkčnost orgánů • Metastatická • V normálních tkáních při zvýšeném množství Ca (hyperkalcémie) -zvýšená hladina hormonů příštítných tělísek(tumor příštítných tělísek nebo jiný tumor sekretující hormony) - poranění kosti (tumory kostní dřeně - mnohočetný myelom, leukemie;metastáze do kostí) - nadměrný příjem vitaminu D - poruchy ledvin sekundární nadměrná tvorba hormonů příštítných tělísek - ledviny, plíce, tepny, plicní žíly, zažívací trakt

45. Buněčné stárnutí • Fyziologické a strukturální změny orgánů během stárnutí • Ovlivněno genetickými faktory, environmentálními faktory, nemocemi • Progresivní hromadění subletálního poškození snížená schopnost odpovídat na stres a poškození, buněčná smrt

46. Strukturální a biochemické změny buněčného stárnutí • Redukce ox. fosforylace , syntézy nukleových kyselin, strukturálních a enzymatických proteinů, receptorů a TF • Snížená kapacita příjmu živin • Snížená schopnost opravy DNA • Morfologické změny: abnormálně laločnaté jádro, mnohotvaré MTCH, zmenšení ER, deformovaný GA, lipofusin –produkt peroxidace lipidů, důsledek oxidativního stresu • Omezený počet dělení, pak se buňky dostávají do konečného nedělícího stádia SENESCENCE • Změny genové exprese (přesně řízený proces), inhibitory CDK (p21) jsou overexprimovány • Mechanismus je stále zkoumán při každé replikaci nedokončená replikace konců chromozomů (zkrácení telomer) zastavení BC • Telomery : tandemové repetice na koncích chromozomů TTAGGG, důležité pro zajištění kompletní replikaci konců chromozomů • Při replikaci je malá část telomer nedoreplikována zkrácení telomer enzym telomeráza- specializovaný enzymový komplex s RNA, kterou používá jako templát pro přidání nukleotidů na konec chromozomu • V zárodečných a kmenových buňkách, ne v somatických stárnutí (x rakovinné buňky) Replikativní potenciál buněčného stárnutí

48. Hromadění metabolických a genetických změn • Stárnutí může být podmíněno buněčným poškozením vyplývajícím z metabolických událostí • Menší zvířata kratší život rychlejší metabolismus • Množství oxidativního stresu ROS, lipofuscin • Délka života koreluje se zvýšeným množstvím SOD a sníženým množstvím SO • Poškození DNA oprava opravnými systémy buňky x některé se hromadí • Wernerův syndrom (porucha helikázy), Ataxia telangiectasia(porucha opravného mechanismu)

49. Dotazy:g.rylova@gmail.com Studijní matriály: Robbins pathology Chapter 1:Cellular Adaptations, Cell Injury, and Cell Death (kapitola volně stažitelná z internetu)