UIC I Génétique - Cours 5 LA VARIABILITE ET LES MALADIES GENETIQUES

1. UIC IGénétique - Cours 5LA VARIABILITE ET LES MALADIESGENETIQUES

2. I – LA VARIABILITE GENETIQUE La variabilité génétique = l’ensemble des phénomènes qui produisent les différences génétiques - Entre les individus d’une population - Entre populations différentes Les sources de variabilité : A/ les mutations B/ les recombinaisons génétiques C/ les migrations

3. I – LA VARIABILITE GENETIQUEA/ Les mutations Les mutations : Des changements dans la séquence ou dans l’ordre des nucléotides d’ADN • Accidentales, permanentes, héréditaires • Conséquences: • Sans effet, • Des variations phénotypiques normales, • Maladies.

4. I – LA VARIABILITE GENETIQUEA/ Les mutationsLa classification Type de changement génétique: M. géniques M. chromosomiques (des anom. chrs de structure) M. génomiques (des anom. chrs numériques) Type de cellule affectée: M. germinales → héréditaires M. somatiques → clones an. → non-héréditaires Cause: M. spontanées → erreurs de réplication d’ADN → erreurs de recombinaison (CO inégal) → erreurs de distribution (nondisjonction) M. induites ← par les agents mutagènes Consequences phenotypiques M. germinales: M. pathogéniques M. neutres M. bénéfiques M. somatiques → clones → cancer, vieillissement

5. I – LA VARIABILITE GENETIQUEB/ Les recombinaisons génétiques • RG = la formation de combinaisons génétiques nouvelles (recombinantes), par un réarrangement du materiel génétique de deux unités génétiques différentes • RG présume: l’association + l’intéraction / échange égal de segments génétiques • RG = processus naturel (normal)→ la plus importante source de variabilité • RG: génomiques, chromosomiques, géniques • RG apparaissent pendant la transmission de materiaux génétiques en méiose et fécondation.

6. R.Génomiquependant la fécondation → le mélange des génomes des gamètes R.chromosomique - en gamétogenese - R. interchromosomique (Anaphase I) = l’assortiment indépendant des chrs. homologues → 223 x 223 combinaisons → le zygote a une structure génétique unique. - R. intrachromosomique (Prophase I) = CO égal → les différences entre les gamètes R. intragénique→ CO égal entre deux gènes → gène hybride (fusion génique)

7. II – LES MUTATIONS GENIQUESA/ La substitution nucléotidique • Substitution = changement d’un seul nucléotide = “mutation ponctiforme”. • S =letype le plus fréquent de mutationchez homme

8. Dans EXONS: a)Codon sens (1) codon sens synonyme → protéine N (silencieuse m.) (2) autre codon sens AA1→ AA2 → protéine An (faux sens m.) (3) codon nonsens → protéine An courte (instable) (non-sens m.) b). Codon nonsens → codon sens → protéine An longue → autre codon nonsens → protéine N ADN N (1) (2) (3) TTT TTCCTT ATT ARNm AAA AAG GAA UAA Pr ..liz... ...liz... ..glu.. ..STOP.. II – LES MUTATIONS GENIQUESA/ La substitution nucléotidiquelocalisation intragénique: exons, introns, reg. régulatoires

9. II – LES MUTATIONS GENIQUESB/ Délétions et insertions petites • Del /Ins - qui NE sont PAS multiple de 3 nucléotides → le décalage du cadre de lecture du gène (m. frameshift) → le changement de la séquence AA en aval de mutation • Del /Ins des 3 nucléotides / multiple de 3 → ± 1-n aa

10. II – LES MUTATIONS GENIQUESC/ Les effets phénotypiques des mutations géniques pathogènes LA PERTE (totale/partielle) de la fonction (activité) génique - dans la majorité des maladies récessives (les malades = homozygotes) LE GAIN de fonction - l’augmentation du niveau d’expression de la protéine - ex., l’activation permanente d’un récepteur en absence de ligand Des protéines mutantes avec NOUVELLES PROPRIETES - ex., le déficit en alpha-1-antitrypsine – la variante α1 AT Pittsburg – ne se comporte pas comme une anti-élastase mais comme un inhibiteur de la coagulation L’expression anormale temporelle ou spatiale du gène - ex., la persistence héréditaire de l’Hb foetale - les oncogènes

11. III - LES MALADIES GENETIQUES • MALADIE = une altération majeure de structure ou fonction normale del’organisme. • Etiologie: environemment (e.) ± facteurs génétiques (f.g.) (mutations); • Classification étiologique: • Maladies génétiques← f.g • Maladies multifactorielles ← f.g + e • Maladies écologiques (nongénétiques)← e

12. Mutations représententune cause majeure de maladie ou prédisposition à la maladie. En maladies écologiques – les effets des agressions exogènes sont influencés par GENOTYPE, qui détermine: → un mode spécifique de réponse aux agressions (vulnérabilité / résistance) → les manifestations et la gravité de la maladie. Toutes les maladies humainesont une composantegénétique. MALADIES GENETIQUES = Maladies déterminées ou conditionéespar mutations

13. III - LES MALADIES GENETIQUESA/ L’impact en pratique médicale • MG sont nombreuses: - plus 10.000 - parfois fréquentes (1:500 – 1:10.000), autres rares • MG sont diverseset peuvent affectertous les organes et tous les âges - se retrouvent dans toutes les specialités • MG sont, en ensemble, fréquentes≥ 5-8% nn ! à Iaşi: chaque jour naît un enfant affecté; en Roumanie: 7200 nn malades/ an;

14. III - LES MALADIES GENETIQUESA/ L’impact en pratique médicale • MG sont des maladies chroniques → produisent fréquement un handicape physique, mental, sensoriel, moteur → frais importants • MG sont une cause majeure de morbidité et mortalité (infantile) • 30-50% des hospitalisations pédiatre; • 10% des hospitalisations chez adultes; • 10-30% des troubles de la reproduction; • ~50% de la mortalité infantile (en pays developpés). Conclusion: les maladies génétiques représentent un problème majeur de la santé publique

15. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification 1) maladieschromosomiques 2) maladiesmonogéniques(mendéléenesou moléculaires) 3) maladiesmitochondriales 4) maladiesmultifactorielles 5) maladiespar mutations somatiques

16. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification1) Maladies Chromosomiques(M.chrs) • M. chrs. - produitent par des anomalies de nombre ou structure des chromosomes: • visible au microscope(inclusiv par FISH), ≥ 4 Mb • Ex. sdr. Down (trisomie 21); sdr. Turner (monosomie X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11) • La fréquence des anomalies chromosomiques: • gamètes (hommes/femmes normales): → 10 %(spermatozoïde) / 25 % (ovules) • embryons → 25 % • avortements spontanés → 50 – 60 % • Nouveaux-nés morts → 10% • Nouveaux-nés vivants→ 0,7 – 1 % (>1:140)

17. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification1) Maladies ChromosomiquesConséquences phénotypiques • 48 %= anomalies chrs.non-équilibrées(~1:300 nn) → trisomies / monosomies complètesou partielles → “anomalies de dosage génique” (± segm.crz./gène N!) →phénotype anormal: ACM±RM (~600 entités) • 52 %= anomalies chrs.equilibrées(t; ins; inv;) →phénotype normal; → troubles de la reproduction: sterilité, des avortements spontanés,nn morts, nn vivants plurimalformés. Anomalies chromosomiques produisent des malformations congénitales multiples, retard mental, troubles pubertaires ou de la reproduction(sterilité, avortements spontanés, n.n. morts).

18. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification2) Maladies Monogéniques (M.MG) • M. MG - produitespar mutationd’un allèle (A/n) ou les deux allèles(a/a) d’un gène nucléaire avec effet majeur → protéine anormale. • M. MG – ont une transmissionhéréditaire: DA, RA, LX → maladies mendeléenes. - ex., DA (An): l’hypercholestérolémie familiale, ADPKD; - ex., RA (aa): la fibrose cystique (mucoviscidose); la drépanocitose; - ex., LX (XaY): l’hémophylie. Indexées dans catalogue « Mendelian Inheritance of Man »(online = OMIM) • www.ncbi.nlm.nih.gov/omim National Center for Biotechnology Information ; National Library of Medecine ; National Institut of Health

19. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification2) Maladies Monogéniques (M.MG) Dans ~ 40% M. MG. – le gene a étélocalisé ± cloneet est connu le défaut primaire =la protéine anormale → MALADIES MOLECULAIRES Nombreuses (~ 10.000) et diverses Fréquence globale: 2% Quelques unes sont fréquentes: FH (2‰), ADPKD (1‰) sdr. cancer de sein héréditaire (0,5‰), HNPCC (0,5‰), mucoviscidose (0,2‰)

20. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification3) Maladies Mitochondriales (M.Mit) • Produites par mutationsgerminalesdans le génome mitochondrial • Affectentla production de l’énergie,dans les muscleset nerfs. • 60 maladies neuro-musculaires • Transmission maternelle : • mère M→ tous enfants M • père M→ tous enfants S M. Leber – neuropathie optique héréditaire

21. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification3) Maladies Mitochondriales (M.Mit) • Les mutations acquises du génome mitochondrial → fréquentes Explication: le taux des mutations dans ADNmit > 10-20 fois grand que ADN nucléaire: • dans mitochondries se produisent de grandes quantités de radicaux libres d’oxygène → mutations fréquentes • ADN mit n’a pas d’histones ni de mécanismes de réparation • Les mutations acquisesdu génome mitochondrial sont impliquées dans: • viellissement • Maladies dégénératives : • m. Parkinson, m. Alzheimer, le diabète sucré type II • cancer

22. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification4) Maladies Multifactorielles (M.MF) • M. MF (complexes) • produites par l’intéractioncomplexe, en proportions différentes, entre les facteurs génétiques (→prédisposition génétique) et environement • PG + E = MALADIE • PREDISPOSITION GENETIQUE: • déterminée polygénique ou oligogénique (1-2 gènes majeurs + gènes modificateurs) • a une distribution populationnelle continue - le cloche Gauss. Quand le nombre de gènes de risque dépasse un seuil → maladie (le model de distribution continue avec seuil) Model de distribution continue avec SEUIL (PRAG)

23. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification4) Maladies Multifactorielles (M.MF) • M. MF – ont une distribution familiale, mais NE se transmettent pas mendeléen • M. MF – sont fréquentes (3-5%): • Chez enfant – anomalies congénitales isolées, maladies psychiques • Chez adulte – “maladies communes”: • Maladie coronarienne, • hypertension artèrielle, • diabète sucré, • Ulcère gastrique ou duodénale • schizophrénie • cancer

24. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification4) Maladies Multifactorielles (M.MF) • LA PROPHYLAXIE des MALADIES MULTIFACTORIELLES PG+ E = M.MF • L’identification des gènes de prédisposition • Dépistage des individus avec PG • Evitement des agents nocifs de l’environement

25. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification5) Maladies par mutations somatiques (M.MS) • Sont produites postnatal par mutations somatiques: • multiples, dans gènes différents • succesives • effet cumulatif • Les mutations sont produites par: • erreures de réplication d’ADN, • facteurs mutagènes: • exogènes • endogènes

26. III - LES MALADIES GENETIQUESB/ La classification5) Maladies par mutations somatiques (M.MS) • M. MS - caractéristiques: • Apparaissent après la naissance, • limitées aux cellules somatiques, • NE se transmettentpas aux descendants, • parfois, les enfants peuvent hériter une mutation (importante mais insuffisante pour l’apparition de la maladie) → PG pour maladie; après,autres mutations somatiques → maladie (ex., mutation du gène BRCA1 en cancer de sein). • M. MS: • vieillissement, • cancers, • Maladies autoimmunes, • Maladies dégénératives • Fréquence≥ 25% de la population après 25 ans

27. III - LES MALADIES GENETIQUESC/ Les caractères généraux des maladies génétiques MG sont déterminées par mutation génétiques (germinales ou somatiques) les méthodes d’identification des mutations: • directes (DIAGNOSTIC GENOTYPIQUE) • par l’analyse d’ADN, • par l’analyse des chromosomes; • indirectes • par l’étude des effets primaires (protéine anormale) • par l’étude des effets secondaires (au niveau cellulaire)

28. MUTATION GENIQUE Le gène de β-globine Effets tertiaires (signes et symptômes) anémie Hemolyse splénomégalie Occlusion capillaire microinfarctus Effet primaire Protéine anormale Effet secondaire – au niveau cellulaire: hématies en faucille Hb S

29. III - LES MALADIES GENETIQUESC/ Les caractères généraux des maladies génétiques • MG – sont congénitales = déterminées prénatale et présentées / existentes à la naissance, mais manifestées cliniques en différentes pèriodes de la vie. • Congénital ne signifie pas obligatoire génétique (ex. malformations congénitales produites par environemment); • Les maladies produites par mutations somatiques ne sont pas congénitales • MG – sont fréquentes familiales mais: • existent aussi des formes sporadiques (maldies génétiques déterminées par mutations nouvelles); • Quelques maladies nongénétiques ont un caractère familiale (ex. tuberculose, l’hypothyroidie par carence en iode).

30. III - LES MALADIES GENETIQUESC/ Les caractères généraux des maladies génétiques • MG peuvent etre héréditaires (se transmettent des parents aux enfants). • Génétique ≠ héréditaire (quelques MG n’ont pas une transmission héréditaire parce que produisent le décés avantl’âge de reproduction ou produisent la stérilité) • Quelques maladies non-génétiques peuvent simuler une transmission héréditaire (ex., le syphilis congénitale). • MG ont une grande concordance chez jumeaux monozygotes (génotype identique) Le caractere congénital, familial, héréditaire peut être établi par l’ANAMNESE (Histoire) FAMILIALE

31. AF = informations concernant: Les relations biologiques et sociales/légales, Le status physique et mental La fonction reproductive des individus d’une famille Les informations sont enregistrées = l’arbre généalogique III - LES MALADIES GENETIQUESC/ Les caractères généraux des maladies génétiques L’anamnèse familiale

32. III - LES MALADIES GENETIQUESC/ Les caractères généraux des maladies génétiques L’anamnèse familiale • AF – peut fournir des dates utiles pour: • Le diagnostique médical, • Les stratégies pour tester la présence des mutations, • Le mode de transmission de la maladie, • Le risque de récurrence, • L’identification des personnes saines mais avec des risques augmentés d’hériter / transmettre le gène mutant.