DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE I NIEKORZYTSNE INTERAKCJE LEKÓW W ANTYBIOTYKOTERAPII ZAKAŻEŃ

1. Dr Jarosław Woroń DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE I NIEKORZYTSNE INTERAKCJE LEKÓW W ANTYBIOTYKOTERAPII ZAKAŻEŃ Zakład Farmakologii Klinicznej UJ CM Kraków Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków w Krakowie Centrum Monitorowania Jakości w Ochronie Zdrowia

2. PRZYCZYNY WYSTĄPIENIA NIEPOŻĄDANYCH DZIAŁAŃ LEKÓW • Ordynacja i wydawanie leków – 58,4% • Błąd pacjenta, brak stosowania się do zaleceń lekarza – 21,1% Gurwitz, JAMA, 2003, 289,1107

3. NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIA LEKÓW 30 – 40% niepożądanych działań leków można uniknąć. Gurwitz, JAMA, 2003, 289,1107

4. PRZYCZYNY POWIKŁAŃ W ANTYBIOTYKOTERAPII • - przypadkowy wybór antybiotyku • - brak wiedzy na temat ADR • - polifarmakoterapia • - lekceważenie ograniczeń i przeciwwskazań do podawania antybiotyków • - brak indywidualizacji farmakoterapii

5. POPULACJE PACJENTÓW O NAJWIĘKSZYM NARAŻENIU NA ADR • - niemowlęta i dzieci • - kobiety ciężarne • - kobiety karmiące • - pacjenci w podeszłym wieku

6. BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE-CZYNNIKI RYZYKA • - podeszły wiek • - powtarzająca się antybiotykoterapia • - mocznica • - zabiegi operacyjne w jamie brzusznej • - pacjentki po cięciu cesarskim • - niedokrwienie jelit

7. BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE- PRZYCZYNY • - drażniące działanie antybiotyków na przewód pokarmowy • - zaburzenia ekosystemu jelit • - zaburzenia metabolizmu węglowodanów i kwasów żółciowych • - alergizujące działanie antybiotyków na błonę śluzową jelit • - efekt motylinopodobny - makrolidy

8. BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE • - częstotliwość biegunek po leczeniu antybiotykami – 5 – 39%(Dzierżanowska 2005) • - biegunka występuje u 10-25% pacjentów leczonych amoksycyliną z klawulanianem oraz u 2-5% pacjentów przyjmujących cefalosporyny, makrolidy, azalidy, fluorochinolony oraz ko-trimoksazol • - u 10% pacjentów z biegunką poantybiotykową dochodzi do rozwoju rzekomobłoniastego zapalenia jelit, które rozwija się w okresie 1-2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, ale może się także pojawić w pierwszym dniu stosowania antybiotyków

9. BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE- PREWENCJA I LECZENIE • - probiotyki i prebiotyki – najwięcej badań dla S.boulardi oraz dla L. rhamnosus GG • - leki przeciwdrobnoustrojowe i przeciwgrzybicze np. metronidazol, wankomycyna, ryfaksymina, nystatyna, azolowe leki przeciwgrzybicze

10. ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE • - najniebezpieczniejsze ADR- reakcje nadwrażliwości- 3 typy- natychmiastowa , przyspieszona, późna (wstrząs, hipotonia, obrzęk głośni , skurcz oskrzeli, wysypka) • - brak testów, które jednoznacznie wykluczają uczulenie na penicyliny • - za reakcje nadwrażliwości może być odpowiedzialna zarówno determinanta główna jak i drugorzędowa

11. ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE • - osutki polekowe- głównie po aminopenicylinach • - obrzęk naczynioruchowy • - możliwość występowania reakcji krzyżowych u osób z nadwrażliwością na penicyliny z cefalosporynami, karbapenemami, najrzadziej z aztreonamem

12. ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE • - Zespół Hoignea • - Zespół Nicolau- omyłkowe wstrzyknięcie penicyliny do tętnicy pośladkowej górnej- nagły ból kończyny, zmiana zabarwienia skóry, obrzęk • - zaburzenia hematologiczne- neutropenia (cefotaksym , latamoksef) • - karbenicylina i tikarcylina hamują agregację płytek krwi- wzrost ryzyka krwawień

13. ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE • - grupa metylotiotetrazolowa- utrudnia aktywację czynników krzepnięcia VII, IX, X- wzrost ryzyka krwawień ( cefotaksym, cefetamet, cefpodoksym, cefiksym)

14. KWAS KLAWULANOWY • - reakcje hepatotoksyczne- głównie cholestatyczne • - biegunki, nudności- około 10% leczonych • - reakcje alergiczne- około 3% leczonych

15. CZYNNIKI RYZYKA HEPATOTOKSYCZNOŚCI PO KWASIE KLAWULANOWYM • - płeć męska • - wiek powyżej 60 roku życia • - okres leczenia ponad 10 dni • - wcześniejsza terapia antybiotykiem z kwasem klawulanowym • - czynniki genetyczne

16. MAKROLIDY- działania niepożądane • - bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunki • - hepatotoksyczność o mechanizmie cholestatycznym- zwykle po około 2 tygodniach od rozpoczęcia terapii – nudności, wymioty, ciemne zabarwienie moczu , wysypka (najmniejsze ryzyko klarytromycyna i azytromycyna) • - przy stosowaniu erytromycyny i klarytromycyny- ryzyko wydłużenia QT

17. MAKROLIDY- działania niepożądane • - wysypki skórne • - bóle i zawroty głowy • - zespół Stevensa-Johnsona • - owrzodzenia jamy ustnej, ból języka, przerost dziąseł- erytromycyna • - obrzęk twarzy- azytromycyna

18. TETRACYKLINY- działania niepożądane • - zaburzenia żołądkowo-jelitowe- działanie drażniące na przewód pokarmowy • - uszkodzenie przełyku- doksycyklina • - działanie hepatotoksyczne- zahamowanie transportu lipidów • - u chorych z niewydolnością nerek- nasilenie azotemii • - uszkodzenie zawiązków zębów • - reakcje alergiczne

19. LINKOSAMIDY- działania niepożądane • - biegunki- 10-20% leczonych- clindamycin colitis • - wysypki skórne • - żółtaczka • - idiosynkrazja- neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia

20. GLIKOPEPTYDY- działania niepożądane • - reakcje alergiczne- wysypki skórne- antybiotyki te, a w szczególności wankomycyna mają zdolność do uwalniania histaminy • - zespół czerwonego karku- wankomycyna- związany z uwalnianiem histaminy • - przy stosowaniu ponad 14 dni wzrost ryzyka nefro- i ototoksyczności oraz wystąpienia neutropenii, teikoplanina rzadziej wywołuje działania niepożądane

21. AMINOGLIKOZYDY- działania niepożądane • - ototoksyczność (ślimak, błędnik)- w perylimfie okres półtrwania aminoglikozydów 5 krotnie dłuższy niż w osoczu • - neomycyna i amikacyna są częstszą przyczyną głuchoty • - streptomycyna i gentamicyna częściej wywołują zaburzenia równowagi

22. AMINOGLIKOZYDY – działania niepożądane CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE RYZYKO WYSTĄPIENIA OTOTOKSYCZNOŚCI PODCZAS STOSOWANIA AMINOGLIKOZYDÓW • - podeszły wiek • - choroby nerek • - długotrwały okres leczenia • - wysoka gorączka • - choroby wątroby

23. AMINOGLIKOZYDY –działania niepożądane • - nefrotoksyczność- nawet u 10-25% leczonych aminoglikozydami ( aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie kreatyniny) • - czynniki ryzyka- choroby nerek, zaawansowany wiek pacjenta, czas leczenia ponad 10 dni, choroby wątroby, hipoproteinemia, hiperkaliemia, stosowanie innych leków nefrotoksycznych

24. AMINOGLIKOZYDY- działania niepożądane • - porażenie mięśni ( hamowanie uwalniania acetylocholiny w płytce nerwowo-mięśniowej) • - zaburzenia wodno-elektrolitowe – potas , wapń • - rzadko reakcje alergiczne

25. FLUOROCHINOLONY- działania niepożądane • - nudności, wymioty, bóle brzucha • - rzadko biegunka- dobre wchłanianie z p. pokarmowego, niewielki wpływ na florę beztlenową • - objawy ze strony OUN (1-2% leczonych)- bóle zawroty głowy, zaburzenia widzenia, bezsenność lub nadmierna senność, drgawki ( interakcje z NLPZ i teofiliną)

26. FLUOROCHINOLONY- działania niepożądane • - wzrost aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej – 2-4% leczonych • - niewydolność nerek, zapalenie nerek, krwiomocz- głównie u pacjentów powyżej 65 roku życia • - bóle i obrzęki stawów, szczególnie tych o dużym obciążeniu- największa częstotliwość u pacjentów do 30 roku życia, opisywano też przypadki pęknięcia ścięgna Achillesa

27. FLUOROCHINOLONY- działania niepożądane • - wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG- szczególnie w przypadku interakcji z innymi lekami • - spadki ciśnienia krwi i omdlenia • - piorunujące zapalenie wątroby i pęcherzowe reakcje skórne (SJS, TEN)- MOKSIFLOKSACYNA !

28. INTERAKCJE MAKROLIDÓW • - wykazują powinowactwo do izoenzymów cytochromu P450, a w szczególności do izoenzymu 3A4 • - wyższą aktywność metaboliczną CYP3A4 wykazują dzieci w porównaniu z dorosłymi oraz kobiety w porównaniu z mężczyznami • - nie wszystkie makrolidy charakteryzują się identyczną zdolnością do hamowania izoenzymu CYP3A4

29. INTERAKCJE MAKROLIDÓW • 1. ryzyko interakcji największe – erytromycyna • 2. pośrednie ryzyko interakcji- klarytromycyna, roksytromycyna • 3. ryzyko interakcji najmniejsze- spiramycyna i azytromycyna

30. INTERAKCJE MAKROLIDÓW • - ergotamina- klarytromycyna i erytromycyna- skurcz naczyń obwodowych • - digoksyna- wzrost biodostępności , nasilenie działania digoksyny

31. STOSOWANIE LEKÓW WYDŁUŻAJĄCYCH ODSTĘP QT W ZAPISIE EKG – CZYNNIK RYZYKA NAGŁEJ ŚMIERCI SERCOWEJ Standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z roku 2002 przestrzegają przed łącznym stosowaniem leków mających zdolność do wydłużania odstępu QT w zapisie EKG.

32. LEKI WYDŁUŻAJĄCE ODSTĘP QT wg Liv B. et al., NEJM, 351, 1053

33. STOSOWANIE ERYTROMYCYNY Z INHIBITORAMI CYP 3A4 5-KROTNIE ZWIĘKSZA RYZYKO NAGŁEJ ŚMIERCI Z POWODU ZABURZEŃ RYTMU SERCA Wayne A. R. et al., NEJM, 2004,11, 351

34. INTERAKCJE ANTYBIOTYKÓW Z DOUSTNĄ HORMONALNĄ ANTYKONCEPCJĄ penicyliny makrolidy cefalosporyny tetracykliny metronidazol Podczas łącznego stosowania doustnej hormonalnej antykoncepcji i antybiotykoterapii należy w tym okresie i 7 dni po zakończeniu stosowania antybiotyków stosować dodatkową metodę antykoncepcji Dickinson i wsp., Obsterics and Gynecology, 2001, 98, 853-860

35. W roku 2002 Brytyjski Ośrodek Farmakoepidemiologii otrzymał 30 zgłoszeń o zaistnieniu niepożądanych ciąż u pacjentek stosujących doustną hormonalną antykoncepcję i antybiotyki. Ocenia się, że 23% niepowodzeń doustnej hormonalnej antykoncepcji wynika z równoczesnego stosowania pigułek antykoncepcyjnych i antybiotyków.

36. INTERAKCJE TETRACYKLIN • - antacida, sole żelaza- zmniejszenie wchłaniania tertracyklin z przewodu pokarmowego • - tetracykliny hamują produkcję protrombiny- nasilenie działania leków przeciwzakrzepowych • - izotretynoina- wzrost ciśnienia śródczaszkowego

37. INTERAKCJE LINKOZAMIDÓW • - makrolidy- antagonizm • - klindamycyna może hamować przekaznictwo nerwowo-mięśniowe i może nasilać działanie środków zwiotczających

38. INTERAKCJE GLIKOPEPTYDÓW • - aminoglikozydy- nasilenie działania nefrotoksycznego • - pochodne kumaryny- nasilenie działania przeciwzakrzepowego

39. INTERAKCJE AMINOGLIKOZYDÓW • - diuretyki pętlowe, karboplatyna, wankomycyna- nasilenie działania nefrotoksycznego • - leki zakwaszające mocz mogą zmniejszać efekt działania aminoglikozydów • - aminoglikozydy hamują florę bakteryjną wytwarzającą witaminę K, należy ostrożnie stosować z lekami przeciwzakrzepowymi

40. INTERAKCJE FLUOROCHINOLONÓW • Fluorochinolony wpływają na aktywność izoenzymów cytochromu P450 • - CIPROFLOKSACYNA, NORFLOKSACYNA, SPARFLOKSACYNA- hamują aktywność izoenzymów 1A2, 3A4

41. LEKI METABOLIZOWANE PRZEZ CYP1A2 • - amitryptylina, klomipramina, mirtazapina • - klozapina, olanzapina, haloperidol • - teofilina • - flutamid • - R- warfaryna • - zolpidem • - zolmitryptan

42. INTERAKCJE FLUOROCHINOLONÓW • - fluorochinolony mogą wpływać antagonistycznie na receptor GABA A i w przypadku łącznego podania z NLPZ mogą zwiększać ryzyko neurotoksyczności (drgawki)

43. AMINOGLIKOZYDY, CEFALOSPORYNY III GENERACJI diuretyki pętlowe ACEI NLPZ WZROST RYZYKA NEFROTOKSYCZNOŚCI

44. METRONIDAZOL HAMUJE METABOLIZM: • KARBAMAZEPINY • DOUSTNYCH LEKÓW PRZECIWZAKRZEPOWYCH WZROST RYZYKA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

45. CEFUROKSYM + H2 BLOKERY ograniczenie absorpcji cefuroksymu z przewodu pokarmowego