Paula Abdo - R3 UTI Pediátrica no HRAS/HMIB/SES/DF Coordenação: Nathalia Bardal

1. Canal arterial patente nos pré-termos: temos as respostas corretas? BioMed Research International Volume 2013, Article ID 676192,15pages – Publicação online Paula Abdo - R3 UTI Pediátrica no HRAS/HMIB/SES/DF Coordenação: Nathalia Bardal www.paulomargotto.com.br Brasília, 14 de outubro de 2014 MUDA BRASIL!

2. INTRODUÇÃO • Incidência da persistência do (RN) pré-termo (RNPT) varia entre 40-60% no terceiro dia de vida • Não há consenso quanto ao tratamento da PCA • Achar respostas: • Tratar ou não tratar? • Quando tratar? • Como tratar?

3. TRATAR OU NÃO TRATAR? • PCA: há um grande debate se deve tratar ou não devido: • Condição patológica que causa morbidade e mortalidade • Condição fisiológica

4. EVIDÊNCIAS PARA TRATAR ASSOCIAÇÃO ENTRE PCA E MORBIDADE/MORTALIDADE NOS RNPT • Presença de shunt E-D aumenta fluxo e pressão pulmonar • RNPT já possuem pressão oncótica mais baixa, permeabilidade capilar aumentada: edema alveolar e intersticial e reduz complacência pulmonar • Parâmetros ventilatórios mais altos, maior tempo de ventilação mecânica, maior chance de displasia broncopulmonar

5. EVIDÊNCIAS PARA TRATAR ASSOCIAÇÃO ENTRE PCA E MORBIDADE/MORTALIDADE NOS RNPT • Fator de risco para: injúria renal, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular, enterocolite necrosante (ECN). • A evidência dessas associações é conflituosa. Não se sabe se são resultado do shunt E-D, do tratamento do canal ou da própria prematuridade.

6. EVIDÊNCIAS PARA TRATAR ASSOCIAÇÃO ENTRE PCA e Hemorragia intraventricular em RNPT • Fator de risco para hemorragia intraventricular: a ultrassonografia cerebral demonstrou redução no fluxo sanguíneo cerebral / Disfunção miocárdica: sobrecarga a Esquerda gerando piora da perfusão sistêmica • Fator de risco para a ECN: fluxo reduzido na aorta abdominal e mesentérica superior

7. EVIDÊNCIAS PARA TRATAR ATRASO NO INÍCIO DO TTO FARMACOLÓGICO ESTÁ ASSOCIADO A MENOR RESPOSTA AO INIBIDORES DA COX • Em RNPT, o tecido do canal se desenvolve e se torna menos regulado pela prostaglandina com o passar do tempo • O atraso no início da terapia, gera menor resposta ao tratamento e consequente menor taxa de sucesso e aumento da taxa de tratamento cirúrgico

8. EVIDÊNCIAS PARA TRATAR TOLERAR PCA PODE AUMENTAR O RISCO PARA DISPLASIA BRONCOPULMONAR: • Estudo Holandês, com 129 RNPT, PN 500-1500g demonstrou maior taxa de displasia broncopulmonar e taxa combinada de morte após o dia 7. • Índices de displasia broncopulmonar e morte foram maiores no período de tolerância permissiva dos canais (restrição hídrica ou indometacina/cirurgia nos canais grandes com necessidade de suporte ventilatório) em relação aos tratamentos instituídos mais precocemente

9. EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR ALTO ÍNDICE DE FECHAMENTO ESPONTÂNEO • Ocorre em quase 50% dos recém-nascidos a termo (RNT) em 24h. Em 90% em 48h. E em todos, com 72h. • Em RNPT > 30sem o fechamento ocorre por volta do 40 dia de vida • Estudo prospectivo mostrou fechamento nos primeiros 10 dias de vida em 35% dos muito baixo peso e 70% em > 28 sem

10. EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR AUSÊNCIA DE EFICÁCIA DO TRATAMENTO • estudos falharam em demonstrar uma vantagem a longo prazo em se tratar a PCA • Não demonstraram menores taxas de displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante e deficiente neurodesenvolvimento ou morte

11. EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR EFEITOS COLATERAIS DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO • Muitos efeitos sistêmicos devido vasoconstrição não seletiva • Indometacina reduz muito fluxo sanguíneo renal, mesentérico, cerebral e coronariano

12. EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR EFEITOS COLATERAIS DO TRATAMENTO CIRÚRGICO • Fechamento precoce demonstrou ser um fator de risco indepentente para desenvolvimento de displasia broncopulmonar e impede crescimento pulmonar • Estudos mostraram também um risco maior de desenvolver retinopatia da prematuridade e alteração no desenvolvimento neurológico em comparação com tratamento farmacológico

13. EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR ACHADOS ECOCARDIOGRÁFICOS. Há vários critérios ecocardiográficos para a definição de PCA hemodinamicamente significativa, embora não constituam critérios que definem a necessidade de tratamento: • Diâmetro da PCA> 1,4mm • Relação AE/aorta > 1,4 • Relação entre diâmetro do canal e superfície corporal • Diástole reversa na artérias: aorta, mesentérica, cerebral e renal

14. EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR • MARCADORES BIOQUÍMICOS • BNP (B-type natriuretic peptide ): quando alto, tem um valor preditivo de baixa resposta a indometacina e necessidade de tratamento cirúrgico • TROPONINA: aumenta na presença de canal com repercussão hemodinâmica • No entanto, estudo recente de Hammerman et al (Pediatric Cardiology,vol.31,no.1,pp.62–65, 2010) não mostrou diferenças nas concentrações destes dois biomarcadores nos que responderam ou não ao tratamento e que a diminuição dos níveis destes marcadores não se correlacionou a a falha ou suscesso no tratamento

15. QUANDO TRATAR?

16. QUANDO TRATAR? • Intervenção precoce para canais assintomáticos possuem maiores índices de sucesso, mas tem maior risco de exposição desnecessária • Intervenção tardia apenas em canais sintomáticos diminui a exposição desnecessária, porém aumenta chance de falha no tratamento e necessidade de ligadura cirúrgica

17. QUANDO TRATAR? • 3 ESTRATÉGIAS • Tratamento profilático : logo após o nascimento, sem dados sobre estágio da PCA • Tratamento pré- sintomas • Tratamento nos sintomáticos quando há repercussão hemodinâmica

18. QUANDO TRATAR? • TRATAMENTO PROFILÁTICO: Iniciar nos primeiros dias de vida (de preferência nas primeiras 24h de vida) • Em RNPT a resistência vascular pulmonar/ artéria pulmonar reduz após as primeiras 24h de vida. Com isso aparecerão os sintomas de PCA com 48-72h de vida

19. QUANDO TRATAR? • Critérios de inclusão: IG e peso • < 32sem / < 1500g • Mahony et al. estudaram o efeito da indometacina profilática em menores de 1700g: maior benefício nos menores de 1000g (>1000g maior chance de fechamento espontâneo)

20. QUANDO TRATAR? • TRATAMENTO PROFILÁTICO • Reduz a incidência de PCA sintomáticas • Reduz hemorragia intraventricular • Estudos mais recentes não demonstraram benefícios na taxa de sobrevivência ou deficiências a longo termo • Tanto o uso profilático de indometacina como ibuprofeno tem sido abandonados

21. QUANDO TRATAR? • PRÉ-SINTOMAS • Objetivo é restringir o uso para RN com PCA, ainda assintomáticos, ao invés de tratar todos de forma profilática • Reduz exposição desnecessária e consequentemente reduz a possibilidade de efeitos adversos

22. QUANDO TRATAR? • PRÉ-SINTOMAS • 3 metanálises demonstraram que o tratamento reduziu a incidência de PCA sintomática e duração da oxigenoterapia • Sem efeito sobre a mortalidade, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, retinopatia da prematuridade, duração da ventilação

23. QUANDO TRATAR? • TRATAMENTO SINTOMÁTICO • Aguardar sinais de repercussão hemodinâmica possibilita o fechamento espontâneo • A dificuldade é determinar quando um canal é hemodinamicamente importante • Gersony et al. compararam tratamento conservador x indometacina x cirurgia e evidenciaram aumento significativo no fechamento dos PCA com indometacina + tratamento conservador

24. QUANDO TRATAR? • TRATAMENTO SINTOMÁTICO parece ser a forma mais sensata de tratamento • São necessários mais estudos comparando tratamento sintomático x tratamento conservador

25. COMO TRATAR?

26. Tratamento conservador • Tratamento farmacológico • Tratamento cirúrgico

27. COMO TRATAR? • TRATAMENTO CONSERVADOR • Restrição hídrica: reduz o volume circulante e a sobrecarga na circulação pulmonar, melhorando a função respiratória • Reduz débito cardíaco que gera redução do fluxo sanguíneo sistêmico • Estudo prospectivo com 18 RN de baixo peso, com canal com repercussão, restringiram taxa hídrica (100-120). Não alterou gasometria, necessidade de O2, diâmetro da PCA ou pressão arterial

28. TRATAMENTO CONSERVADOR • Uso da furosemida é contraditório • Aumenta produção de prostanglandinas, podendo reduzir a resposta do canal à indometacina • Fluxos de O2 mais baixos: estudo retrospectivo com 263 RNPT extremo baixo peso tiveram maior incidência de canais com repercussão, porém menor necessidade de tratamento cirúrgico

29. COMO TRATAR? • TRATAMENTO FARMACOLÓGICO • Indometacina: • Profilático: 0,1mg/kg/dia // terapêutico 0,2mg/kg/dose 12/12h -Taxa fechamento depende do peso de nascimento -1000-1750g: 80-86% // < 1000g: 54% -Em caso de falha, um segundo ciclo foi eficaz em 44%

30. COMO TRATAR? • TRATAMENTO FARMACOLÓGICO • Indometacina: • Uma metanálise comparou ciclos longos (+ de 4 doses) com ciclos curtos: não houve diferença entre o fechamento do canal, necessidade de cirurgia, mortalidade, displasia broncopulmonar ou hemorragia intraventricular • Ciclos longos tiveram maior taxa de enterocolite necrosante e injúria renal

31. COMO TRATAR? • TRATAMENTO FARMACOLÓGICO • Indometacina: • Efeitos adversos: hiponatremia, oligúria, sangramento, injúria renal. Porém são transitórios • Devido vasoconstrição não seletiva • Contra-indicação da indometacina: infecção grave presumida ou comprovada, sangramento ativo, trombocitopenia, coagulopatia, alteração significativa da função renal, enterocolite necrosante, cardiopatia canal dependente

32. COMO TRATAR? • IBUPROFENO • Não reduz fluxo renal, cerebral ou intestinal • Dose de ataque: 10mg/kg ; seguido de 5mg/kg/d por 2 dias • Erdeve et al. compararam VO x IV: oral teve uma taxa inicial maior de fechamento do canal e menor incidência de displasia broncopulmonar. Porém houve uma taxa maior de reabertura do canal.

33. COMO TRATAR • IBUPROFENO • Inibe adesão plaquetária • Desloca a bilirrubina da albumina e aumenta bilirrubina livre circulante • Contra-indicações: falência renal, hiperbilirrubinemia, plaquetopenia severa, perfuração gastrointestinal, enterocolite necrosante, cardiopatia canal dependente

34. COMO TRATAR • IBUPROFENO (1) x INDOMETACINA (2) • Eficácia semelhante no fechamento • (1) Menos nefrotóxico e menos efeito de vasoconstrição sistêmica • Sem diferença na mortalidade, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular

35. COMO TRATAR? • PARACETAMOL • Nova opção devido maior segurança e baixo preço • 15mg/kg/dose 6/6h por 3 dias • Relatadas altas taxas de sucesso (71-100%) • Paracetamol EV pode aumentar nível das transaminases ? • Dose menor já seria eficaz? • Necessidade de mais estudos

36. COMO TRATAR • CIRURGIA • Duas formas: ligadura ou clip vascular • Duas formas: cirurgia precoce para todos após falha do tratamento farmacológico ou cirurgia tardia apenas quando houver comprometimento cardiopulmonar • Complicações a curto prazo: paralisia unilateral da corda vocal, paresia diafragmática, eventração diafragmática, sangramento, quilotorax

37. COMO TRATAR • CIRURGIA • Vários estudos retrospectivos demonstraram ausência de benefício pulmonar e maior risco de displasia broncopulmonar • Outros estudos retrospectivos demonstraram maior taxa de alteração neurosensorial, atraso no desenvolvimento cognitivo aos 18 meses

38. CONCLUSÃO • O tratamento deve ser individualizado de acordo com a clínica, ecocardio e marcadores que indiquem repercussão hemodinâmica • Restrição hídrica não possui benefício pulmonar ou sistêmico nesses pacientes • Ibuprofeno e indometacina são igualmente eficazes

39. CONCLUSÃO • Cirurgia parece aumentar o risco para um deficiente neurodesenvolvimento, displasia broncopulmonar e retinopatia da prematuridade. • Parece mais adequado reservar a cirurgia para os RN com falha do tratamento farmacológico + evidência ecocardiográfica de PCA grande ou necessidade de parâmetros/FiO2 altos

40. Consultem o artigo integral! • ABDEL-HADY, H.; NASEF, N.; SHABAAN, A. E.; NOUR, I. Patend ductus arteriosus in preterm infants: do we have the right answers?. Neonatal Intensive Care Unit, Egito, outubro 2013. • Patent ductus arteriosus in preterm infants: do we have the right answers? • Abdel-Hady H, Nasef N, Shabaan AE, Nour I. • Biomed Res Int. 2013;2013:676192. Artigo Integral! Clicar Aqui!

41. Abstract • Patent ductus arteriosus (PDA) is a common clinical condition in preterm infants. Preterm newborns with PDA are at greater risk for several morbidities, including higher rates of bronchopulmonary dysplasia (BPD), decreased perfusion of vital organs, and mortality. Therefore, cyclooxygenase (COX) inhibitors and surgical interventions for ligation of PDA are widely used. However, these interventions were reported to be associated with side effects. In the absence of clear restricted rules for application of these interventions, different strategies are adopted by neonatologists. Three different approaches have been investigated including prophylactic treatment shortly after birth irrespective of the state of PDA, presymptomatic treatment using echocardiography at variable postnatal ages to select infants for treatment prior to the duct becoming clinically significant, and symptomatic treatment once PDA becomes clinically apparent or hemodynamically significant. Future appropriately designed randomized controlled trials (RCTs) to refine selection of patients for medical and surgical treatments should be conducted. Waiting for new evidence, it seems wise to employ available clinical and echocardiographic parameters of a hemodynamically significant (HS) PDA to select patients who are candidates for medical treatment. Surgical ligation of PDA could be used as a back-up tool for those patients who failed medical treatment and continued to have hemodynamic compromise.

42. Evans N. Preterm patent ductus arteriosus: should we treat it? Journal of Paediatrics and Child Health.2012;48(9):753–758. [PubMed] • 2. Clyman RI, Couto J, Murphy GM. Patent ductus arteriosus: are current neonatal treatment options better or worse than no treatment at all? Seminars in Perinatology. 2012;36(2):123–129. [PMC free article][PubMed] • 3. Meyer S. PDA in neonates—please doctor act individually! Acta Paediatrica. 2012;101(4):e145–e146.[PubMed] • 4. Schena F, Ciarmoli E, Mosca F. Patent ductus arteriosus: wait and see? Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2011;24(supplement 3):2–4. [PubMed] • 5. Noori S, McCoy M, Friedlich P, et al. Failure of ductus arteriosus closure is associated with increased mortality in preterm infants. Pediatrics. 2009;123(1):e138–e144. [PubMed] • 6. Benitz WE. Treatment of persistent patent ductus arteriosus in preterm infants: time to accept the null hypothesis. Journal of Perinatology. 2010;30(4):241–252. [PubMed] • 7. Bose CL, Laughon MM. Patent ductus arteriosus: lack of evidence for common treatments. Archives of Disease in Childhood. 2007;92(6):F498–F502. [PMC free article] [PubMed] • 8. Hammerman C, Bin-Nun A, Kaplan M. Managing the patent ductus arteriosus in the premature neonate: a new look at what we thought we knew. Seminars in Perinatology. 2012;36(2):130–138. [PubMed] • 9. De Felice C, Bechelli S, Tonni G, Latini G, Hansmann G. Systematic underestimation of oxygen delivery in ventilated preterm infants. Neonatology. 2010;98(1):18–22. [PubMed] • 10. Kitterman JA, Edmunds LH, Jr., Gregory GA, Heymann MA, Tooley WH, Rudolph AM. Patent ducts arteriosus in premature infants. Incidence, relation to pulmonary disease and management. The New England Journal of Medicine. 1972;287(10):473–477. [PubMed]

43. 11. Kluckow M, Evans N. Ductal shunting, high pulmonary blood flow, and pulmonary hemorrhage.Journal of Pediatrics. 2000;137(1):68–72. [PubMed] • 12. Marshall DD, Kotelchuck M, Young TE, Bose CL, Lauree Kruyer PA-C, O’Shea TM. Risk factors for chronic lung disease in the surfactant era: a North Carolina population-based study of very low birth weight infants. Pediatrics. 1999;104(6):1345–1350. [PubMed] • 13. Dollberg S, Lusky A, Reichman B. Patent ductus arteriosus, indomethacin and necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: a population-based study. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2005;40(2):184–188. [PubMed] • 14. Sarkar S, Dechert R, Schumacher RE, Donn SM. Is refractory hypotension in preterm infants a manifestation of early ductal shunting? Journal of Perinatology. 2007;27(6):353–358. [PubMed] • 15. Vanpee M, Ergander U, Herin P, Aperia A. Renal function in sick, very low-birth-weight infants. Acta Paediatrica. 1993;82(9):714–718. [PubMed] • 16. Evans N, Kluckow M. Early ductal shunting and intraventricular haemorrhage in ventilated preterm infants. Archives of Disease in Childhood. 1996;75(3):F183–F186. [PMC free article] [PubMed] • 17. Shortland DB, Gibson NA, Levene MI, Archer LNJ, Evans DH, Shaw DE. Patent ductus arteriosus and cerebral circulation in preterm infants. Developmental Medicine and Child Neurology. 1990;32(5):386–393. [PubMed] • 18. Brooks JM, Travadi JM, Patole SK, Doherty DA, Simmer K. Is surgical ligation of patent ductus arteriosus necessary? The Western Australian experience of conservative management. Archives of Disease in Childhood. 2005;90(3):F235–F239. [PMC free article] [PubMed] • 19. Laughon MM, Simmons MA, Bose CL. Patency of the ductus arteriosus in the premature infant: is it pathologic? Should it be treated? Current Opinion in Pediatrics. 2004;16(2):146–151. [PubMed] • 20. Tauzin L, Joubert C, Noel A-C, Bouissou A, Moulies M-E. Effect of persistent patent ductus arteriosus on mortality and morbidity in very low-birthweight infants. Acta Paediatrica. 2012;101(4):419–423.[PubMed] • 21. Shimada S, Kasai T, Hoshi A, Murata A, Chida S. Cardiocirculatory effects of patent ductus arteriosus in extremely low-birth-weight infants with respiratory distress syndrome. Pediatrics International.2003;45(3):255–262. [PubMed]

44. 22. Shimada S, Kasai T, Konishi M, Fujiwara T. Effects of patent ductus arteriosus on left ventricular output and organ blood flows in preterm infants with respiratory distress syndrome treated with surfactant.Journal of Pediatrics. 1994;125(2):270–277. [PubMed] • 23. Coombs RC, Morgan MEI, Durbin GM, Booth IW, McNeish AS. Gut blood flow velocities in the newborn: effects of patent ductus arteriosus and parenteral indomethacin. Archives of Disease in Childhood. 1990;65(10):1067–1071. [PMC free article] [PubMed] • 24. Achanti B, Yeh TF, Pildes RS. Indomethacin therapy in infants with advanced postnatal age and patent ductus arteriosus. Clinical and Investigative Medicine. 1986;9(4):250–253. [PubMed] • 25. Yang C-Z, Lee J. Factors affecting successful closure of hemodynamically significant patent ductus arteriosus with indomethacin in extremely low birth weight infants. World Journal of Pediatrics.2008;4(2):91–96. [PubMed] • 26. Kaempf JW, Huston R, Wu Y, et al. Permissive tolerance of the patent ductus arteriosus may increase the risk of Chronic Lung Disease. Research and Reports in Neonatology. 2013;3:5–10. • 27. Nemerofsky SL, Parravicini E, Bateman D, Kleinman C, Polin RA, Lorenz JM. The ductus arteriosus rarely requires treatment in infants > 1000 grams. American Journal of Perinatology. 2008;25(10):661–666. [PubMed] • 28. Koch J, Hensley G, Roy L, Brown S, Ramaciotti C, Rosenfeld CR. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics. 2006;117(4):1113–1121. [PubMed] • 29. Reller MD, Rice MJ, McDonald RW. Review of studies evaluating ductal patency in the premature infant. Journal of Pediatrics. 1993;122(6):S59–S62. [PubMed] • 30. Dudell GG, Gersony WM. Patent ductus arteriosus in neonates with severe respiratory disease. Journal of Pediatrics. 1984;104(6):915–920. [PubMed] • 31. Gentile R, Stevenson G, Dooley T, Franklin D, Kawabori I, Pearlman A. Pulsed Doppler echocardiographic determination of time of ductal closure in normal newborn infants. Journal of Pediatrics. 1981;98(3):443–448. [PubMed] • 32. Jhaveri N, Moon-Grady A, Clyman RI. Early surgical ligation versus a conservative approach for management of patent ductus arteriosus that fails to close after indomethacin treatment. Journal of Pediatrics. 2010;157(3):381.e1–387.e1. [PMC free article] [PubMed]

45. 33. Cooke L, Steer P, Woodgate P. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003;(2)CD003745 [PubMed] • 34. Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002;(3)CD000174 [PubMed] • 35. Malviya M, Ohlsson A, Shah S. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008;(1)CD003951 [PubMed] • 36. Mosalli R, Alfaleh K. Prophylactic surgical ligation of patent ductus arteriosus for prevention of mortality and morbidity in extremely low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews.2008;(1)CD006181 [PubMed] • 37. Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010;4CD003481 [PubMed] • 38. Shah SS, Ohlsson A. Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;(1)CD004213 [PubMed] • 39. Ment LR, Vohr B, Allan W, et al. Outcome of children in the indomethacin intraventricular hemorrhage prevention trial. Pediatrics. 2000;105(3, part 1):485–491. [PubMed] • 40. Schmidt B, Davis P, Moddemann D, et al. Long-term effects of indomethacin prophylaxis in extremely-low-birth-weight infants. The New England Journal of Medicine. 2001;344(26):1966–1972.[PubMed] • 41. Rheinlaender C, Helfenstein D, Pees C, et al. Neurodevelopmental outcome after COX inhibitor treatment for patent ductus arteriosus. Early Human Development. 2010;86(2):87–92. [PubMed] • 42. Pezzati M, Vangi V, Biagiotti R, Bertini G, Cianciulli D, Rubaltelli FF. Effects of indomethacin and ibuprofen on mesenteric and renal blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus. Journal of Pediatrics. 1999;135(6):733–738. [PubMed] • 43. Van Bel F, Van Zoeren D, Schipper J, Guit GL, Baan J. Effect of indomethacin on superior mesenteric artery blood flow velocity in preterm infants. Journal of Pediatrics. 1990;116(6):965–970. [PubMed]

46. 44. Sehgal A, Ramsden CA, McNamara PJ. Indomethacin impairs coronary perfusion in infants with hemodynamically significant ductus arteriosus. Neonatology. 2012;101(1):20–27. [PubMed] • 45. Patel J, Roberts I, Azzopardi D, Hamilton P, Edwards AD. Randomized double-blind controlled trial comparing the effects of ibuprofen with indomethacin on cerebral hemodynamics in preterm infants with patent ductus arteriosus. Pediatric Research. 2000;47(1):36–42. [PubMed] • 46. Seyberth HW, Rascher W, Hackenthal R, Wille L. Effect of prolonged indomethacin therapy on renal function and selected vasoactive hormones in very low birth weight infants with symptomatic patent ductus arteriosus. Journal of Pediatrics. 1983;103(6):979–984. [PubMed] • 47. Fanos V, Benini D, Verlato G, Errico G, Cuzzolin L. Efficacy and renal tolerability of ibuprofen vs. indomethacin in preterm infants with patent ductus arteriosus. Fundamental and Clinical Pharmacology.2005;19(2):187–193. [PubMed] • 48. Sharma R, Hudak ML, Tepas JJ, III, et al. Prenatal or postnatal indomethacin exposure and neonatal gut injury associated with isolated intestinal perforation and necrotizing enterocolitis. Journal of Perinatology. 2010;30(12):786–793. [PubMed] • 49. Shorter NA, Liu JY, Mooney DP, Harmon BJ. Indomethacin-associated bowel perforations: a study of possible risk factors. Journal of Pediatric Surgery. 1999;34(3):442–444. [PubMed] • 50. Paquette L, Friedlich P, Ramanathan R, Seri I. Concurrent use of indomethacin and dexamethasone increases the risk of spontaneous intestinal perforation in very low birth weight neonates. Journal of Perinatology. 2006;26(8):486–492. [PubMed] • 51. Zecca E, Romagnoli C, De Carolis MP, Costa S, Marra R, De Luca D. Does ibuprofen increase neonatal hyperbilirubinemia? Pediatrics. 2009;124(2):480–484. [PubMed] • 52. Clement WA, El-Hakim H, Phillipos EZ, Coté JJ. Unilateral vocal cord paralysis following patent ductus arteriosus ligation in extremely low-birth-weight infants. Archives of Otolaryngology.2008;134(1):28–33. [PubMed] • 53. Smith ME, King JD, Elsherif A, Muntz HR, Park AH, Kouretas PC. Should all newborns who undergo patent ductus arteriosus ligation be examined for vocal fold mobility? Laryngoscope. 2009;119(8):1606–1609. [PubMed] • 54. Mandhan P, Brown S, Kukkady A, Samarakkody U. Surgical closure of patent ductus arteriosus in preterm low birth weight infants. Congenital Heart Disease. 2009;4(1):34–37. [PubMed] • 55. Spanos WC, Brookes JT, Smith MC, Burkhart HM, Bell EF, Smith RJH. Unilateral vocal fold paralysis in premature infants after ligation of patent ductus arteriosus: vascular clip versus suture ligature. Annals of Otology, Rhinology and Laryngology. 2009;118(10):750–753. [PubMed]

47. 56. Hsu KH, Chiang MC, Lien R, et al. Diaphragmatic paralysis among very low birth weight infants following ligation for patent ductus arteriosus. European Journal of Pediatrics. 2012;171(11):1639–1644.[PubMed] • 57. Mandhan PL, Samarakkody U, Brown S, et al. Comparison of suture ligation and clip application for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm neonates. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2006;132(3):672–674. [PubMed] • 58. Madan JC, Kendrick D, Hagadorn JI, Frantz ID., III Patent ductus arteriosus therapy: impact on neonatal and 18-month outcome. Pediatrics. 2009;123(2):674–681. [PMC free article] [PubMed] • 59. Sehgal A, Francis JV, James A, McNamara PJ. Patent ductus arteriosus ligation and post-operative hemodynamic instability: case report and framework for enhanced neonatal care. Indian Journal of Pediatrics. 2010;77(8):905–907. [PubMed] • 60. Teixeira LS, Shivananda SP, Stephens D, Van Arsdell G, McNamara PJ. Postoperative cardiorespiratory instability following ligation of the preterm ductus arteriosus is related to early need for intervention. Journal of Perinatology. 2008;28(12):803–810. [PubMed] • 61. Roclawski M, Sabiniewicz R, Potaz P, et al. Scoliosis in patients with aortic coarctation and patent ductus arteriosus: does standard posterolateral thoracotomy play a role in the development of the lateral curve of the spine? Pediatric Cardiology. 2009;30(7):941–945. [PubMed] • 62. Clyman R, Cassady G, Kirklin JK, Collins M, Philips JB., III The role of patent ductus arteriosus ligation in bronchopulmonary dysplasia: reexamining a randomized controlled trial. Journal of Pediatrics.2009;154(6):873–876. [PMC free article] [PubMed] • 63. Chang LY, McCurnin D, Yoder B, Shaul PW, Clyman RI. Ductus arteriosus ligation and alveolar growth in preterm baboons with a patent ductus arteriosus. Pediatric Research. 2008;63(3):299–302.[PubMed] • 64. Kabra NS, Schmidt B, Roberts RS, Doyle LW, Papile L, Fanaroff A. Neurosensory impairment after surgical closure of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants: results from the Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms. Journal of Pediatrics. 2007;150(3):229.e1–234.e1. [PubMed] • 65. Mirea L, Sankaran K, Seshia M, et al. Treatment of patent ductus arteriosus and neonatal mortality/morbidities: adjustment for treatment selection bias. Journal of Pediatrics. 2012;161(4):689.e1–694.e1. [PubMed] • 66. Hammerman C, Aramburo MJ. Prolonged indomethacin therapy for the prevention of recurrences of patent ductus arteriosus. Journal of Pediatrics. 1990;117(5):771–776. [PubMed]

48. 67. Sehgal A, McNamara PJ. Does echocardiography facilitate determination of hemodynamic significance attributable to the ductus arteriosus? European Journal of Pediatrics. 2009;168(8):907–914. [PubMed] • 68. Harling S, Hansen-Pupp I, Baigi A, Pesonen E. Echocardiographic prediction of patent ductus arteriosus in need of therapeutic intervention. Acta Paediatrica. 2011;100(2):231–235. [PubMed] • 69. El Hajjar M, Vaksmann G, Rakza T, Kongolo G, Storme L. Severity of the ductal shunt: a comparison of different markers. Archives of Disease in Childhood. 2005;90(5):F419–F422. [PMC free article][PubMed] • 70. Tapia-Rombo CA, Gonzalez-Arenas M, Carpio-Hernandez JC, Santiago-Romo JE. An index internal diameter ductus arteriosus/body surface area as a need for closure of duct in the preterm newborn. Revista de Investigación Clínica. 2013;65(1):12–23. [PubMed] • 71. Su B-H, Peng C-T, Tsai C-H. Echocardiographic flow pattern of patent ductus arteriosus: a guide to indomethacin treatment in premature infants. Archives of Disease in Childhood. 1999;81(3):F197–F200.[PMC free article] [PubMed] • 72. Pees C, Walch E, Obladen M, Koehne P. Echocardiography predicts closure of patent ductus arteriosus in response to ibuprofen in infants less than 28week gestational age. Early Human Development.2010;86(8):503–508. [PubMed] • 73. McNamara PJ, Sehgal A. Towards rational management of the patent ductus arteriosus: the need for disease staging. Archives of Disease in Childhood. 2007;92(6):F424–F427. [PMC free article] [PubMed] • 74. Sehgal A, McNamara PJ. Staging the ductus arteriosus facilitates identification of neonates at increased risk of respiratory morbidity. Journal of Neonatal-Perinatal Medicine. 2011;4(1):27–32. • 75. El-Khuffash AF, McNamara PJ. The patent ductus arteriosus ligation decision. Journal of Pediatrics.2011;158(6):1037–1038. [PubMed] • 76. Za’abi MA, Donovan T, Tudehope D, Woodgate P, Collie L-A, Charles B. Orogastric and intravenous indomethacin administration to very premature neonates with patent ductus arteriosus: population pharmacokinetics, absolute bioavailability, and treatment outcome. Therapeutic Drug Monitoring.2007;29(6):807–814. [PubMed] • 77. Yurttutan S, Erdeve O, Oncel MY, Ozdemir R, Dilmen U. The relationship between trough drug concentrations and ductal closure in preterm infants treated with three-dose-oral ibuprofen. Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2013;26(13):1306–1310. [PubMed]

49. 78. El-Khuffash AF, Slevin M, McNamara PJ, Molloy EJ. Troponin T, N-terminal pro natriuretic peptide and a patent ductus arteriosus scoring system predict death before discharge or neurodevelopmental outcome at 2 years in preterm infants. Archives of Disease in Childhood. 2011;96(2):F133–F137.[PubMed] • 79. El-Khuffash A, Barry D, Walsh K, Davis PG, Molloy EJ. Biochemical markers may identify preterm infants with a patent ductus arteriosus at high risk of death or severe intraventricular haemorrhage.Archives of Disease in Childhood. 2008;93(6):f407–f412. [PubMed] • 80. Farombi-Oghuvbu I, Matthews T, Mayne PD, Guerin H, Corcoran JD. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: a measure of significant patent ductus arteriosus. Archives of Disease in Childhood.2008;93(4):F257–F260. [PubMed] • 81. Hammerman C, Shchors I, Schimmel MS, Bromiker R, Kaplan M, Nir A. N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide in premature patent ductus arteriosus: a physiologic biomarker, but is it a clinical tool?Pediatric Cardiology. 2010;31(1):62–65. [PubMed] • 82. Hsu J-H, Yang S-N, Chen H-L, Tseng H-I, Dai Z-K, Wu J-R. B-type natriuretic peptide predicts responses to indomethacin in premature neonates with patent ductus arteriosus. Journal of Pediatrics.2010;157(1):79–84. [PubMed] • 83. Mine K, Ohashi A, Tsuji S, Nakashima J, Hirabayashi M, Kaneko K. B-type natriuretic peptide for assessment of haemodynamically significant patent ductus arteriosus in premature infants. Acta Paediatrica. 2013;102(8):e347–e352. [PMC free article] [PubMed] • 84. Attridge JT, Kaufman DA, Lim DS. B-type natriuretic peptide concentrations to guide treatment of patent ductus arteriosus. Archives of Disease in Childhood. 2009;94(3):F178–F182. [PubMed] • 85. El-Khuffash AF, Amoruso M, Culliton M, Molloy EJ. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as a marker of ductal haemodynamic significance in preterm infants: a prospective observational study.Archives of Disease in Childhood. 2007;92(5):F421–F422. [PMC free article] [PubMed] • 86. El-Khuffash AF, Molloy EJ. Influence of a patent ductus arteriosus on cardiac troponin T levels in preterm infants. Journal of Pediatrics. 2008;153(3):350.e2–353.e2. [PubMed] • 87. Nuntnarumit P, Khositseth A, Thanomsingh P. N-terminal probrain natriuretic peptide and patent ductus arteriosus in preterm infants. Journal of Perinatology. 2009;29(2):137–142. [PubMed] • 88. Nuntnarumit P, Chongkongkiat P, Khositseth A. N-terminal-pro-brain natriuretic peptide: a guide for early targeted indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm Infants. Acta Paediatrica.2011;100(9):1217–1221. [PubMed]

50. 89. Czernik C, Metze B, Muller C, Buhrer C. Urinary NT-proBNP and ductal closure in preterm infants.Journal of Perinatology. 2013;33(3):212–217. [PubMed] • 90. Evans NJ, Archer LNJ. Doppler assessment of pulmonary artery pressure during recovery from hyaline membrane disease. Archives of Disease in Childhood. 1991;66(7):802–804. [PMC free article] [PubMed] • 91. Cotton RB, Stahlman MT, Bender HW, Graham TP, Catterton WZ, Kovar I. Randomized trial of early closure of symptomatic patent ductus arteriosus in small preterm infants. Journal of Pediatrics.1978;93(4):647–651. [PubMed] • 92. Gournay V, Roze JC, Kuster A, et al. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2004;364(9449):1939–1944. [PubMed] • 93. Yanowitz TD, Baker RW, Brozanski BS. Prophylactic indomethacin reduces grades III and IV intraventricular hemorrhages when compared to early indomethacin treatment of a patent ductus arteriosus.Journal of Perinatology. 2003;23(4):317–322. [PubMed] • 94. Brandstra ES, Montalvo BM, Goldberg RN, et al. Prophylactic indomethacin for prevention of intraventricular hemorrhage in premature infants. Pediatrics. 1988;82(4):533–542. [PubMed] • 95. Cotton RB, Haywood JL, Fitzgerald GA. Symptomatic patent ductus arteriosus following prophylactic indomethacin: a clinical and biochemical appraisal. Biology of the Neonate. 1991;60(5):273–282.[PubMed] • 96. Dani C, Bertini G, Pezzati M, et al. Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: a multicenter, randomized study. Pediatrics. 2005;115(6):1529–1535.[PubMed] • 97. Hammerman C, Kaplan M. Prophylactic ibuprofen in premature infants: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Pediatrics. 2005;146(5):709–710. [PubMed] • 98. Van Overmeire B, Allegaert K, Casaer A, et al. Prophylactic ibuprofen in premature infants: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2004;364(9449):1945–1949.[PubMed] • 99. Mahony L, Carnero V, Brett C, Heymann MA, Clyman RI. Prophylactic indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in very-low-birth-weight infants. The New England Journal of Medicine.1982;306(9):506–510. [PubMed] • 100. Couser RJ, Ferrara TB, Wright GB, et al. Prophylactic indomethacin therapy in the first twenty-four hours of life for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm infants treated prophylactically with surfactant in the delivery room. Journal of Pediatrics. 1996;128(5):631–637. [PubMed]