La Rispéridone dans le traitement de la schizophrénie

1. La Rispéridonedans le traitement de laschizophrénie Par Larbi Ahmed Seifeddine Ramzi

2. PLAN • I ) Généralités : • 1- qu’est-ce que la schizophrénie • 2- les différentes familles de neuroleptiques • 3- les effets secondaires des neuroleptiques • 4- pourquoi la Rispéridone? • II ) Réceptologie : • 1-les récepteurs dopaminergiques • 2-les récepteurs sérotoninergiques • III ) La Rispéridone (Risperdal®) : • 1-formule chimique • 2-mécanisme d’action • 3-pharmacocinétique • 4-étude comparative avec l’halopéridol (Haldol®)

3. I- Généralités • 1- qu’est-ce que la schizophrénie? • pathologie mentale chronique • sujets jeunes (entre 15 et 35 ans) • prévalence : ≈ 1 % • en France ≈ 500 000 schizophrènes, dont environ 300 000 seraient pris en charge. • 90 000 francs (13720 euros) par patient et par an en moyenne.

4. I- Généralités (2) • 2- les différentes familles de neuroleptiques: Antipsychotiques conventionnels haloperidol (HALDOL), chlorpromazépine (LARGACTIL) Bloquent Récepteurs D2 Effets anti-psychotiques Neuroleptiques Anti-cholinergique Anti-H1 Anti- Antipsychotiques atypiques clozapine (LEPONEX), risperidone (RISPERDAL) Bloquent moins D2 Surtout 5HT2 Moins d’effets neuroleptiques Effet anti-psychotique

5. I- Généralités (3) • 3- les effets secondaires des neuroleptiques - antagoniste des récepteurs D2 post-synaptiques - dyskinésies précoces et tardives. - effets endocriniens : gynécomastie, galactorrhée impuissance, aménorrhée - antagoniste muscarinique : - sécheresse buccale - troubles de l’accommodation - constipation - trouble de la miction - antagoniste adrénergique: - hypotension orthostatique - effets imprévisibles: - syndrome malin (hyperthermie, rhabdomyolyse, coma) - trouble du rythme - agranulocytose : surtout avec clozapine - photosensibilisation

6. I- Généralités (4) • 4- pourquoi la Rispéridone? • La découverte des neuroleptiques: années 50’s • 1952 : découverte des propriétés neuroleptiques de la chlorpromazine • 1958 : Halopéridol • 1963 : chlorpromazine et halopéridol entravaient la neurotransmission dopaminergique en bloquant les récepteurs post-synaptiques

7. I- Généralités (5) • 1975 : les neuroleptiques se fixent sur les récepteurs dopaminergiques D2 • 1985 : récepteurs 5-HT2 • 1986 : ritansérine (antagoniste spécifique des récepteurs 5-HT2 centraux) • En 1984 : synthèse de la R64 766, antagoniste des récepteurs 5-HT2 et D2 centraux, en 1987 la DCI de Rispéridone.

8. II-Réceptologie • 1- les récepteurs dopaminergiques: • 5 types clonés (D1, D2, D3, D4, D5) • 7 hélices transmembranaires couplées aux protéines G, effecteurs Adénylate cyclase

9. Localisation au niveau mésencéphalique (substance noire et aire tegmentale ventrale)

10. La Dopamine:

13. II-Réceptologie • 2- les récepteurs sérotoninergiques: • ≈ 15 récepteurs à la sérotonine • Superfamille: récepteurs couplés aux protéines G • 5 HT2 sont couplés à une phospholipase C, et leur stimulation conduit à l’hydrolyse du phosphatidylinositol biphosphate • l’ activation du 5HT2 entraîne un dépolarisation membranaire => action excitatrice.

14. Localisation: noyaux raphés (tronc cérébral), • hypothalamus • cortex cérébral

15. La Sérotonine:

16. III) La Rispéridone (Risperdal®) • 1- Structure chimique : •   appartient à la famille des dérivés du benzisoxazole.

17. III) La Rispéridone (Risperdal®)(2) •  2- Mécanisme d’action :

18. Se lie aux récepteurs D2 et simultanément mais avec une affinité plus élevée aux récepteurs 5HT2. •     Efficacité clinique sur les symptômes positifs: action inhibitrice D2. •     Efficacité clinique sur les symptômes négatifs: action inhibitrice 5HT2.

20. III) La Rispéridone (Risperdal®)(3) • Chez l’animal :

21. - In vitro : affinité pour les récepteurs 5HT2 identique à celle pour les récepteurs D2. - In vivo : affinité pour les 5HT2 20 fois > à celle pour les récepteurs D2.

22. III) La Rispéridone (Risperdal®)(4) • Chez l’homme : • o Ki pour 5HT2 = 0.52nM. o Ki pour D2 = 5.9nM. • o In vivo : technique de tomographie par émission de positons (PET).

23. III.3 Pharmacocinétique • principales voies métaboliques: • Hydroxylation • N-déalkylation

24. III.3 Pharmacocinétique(2) • - métabolite actif: 9-OH rispéridone • - 9OH-rispéridone: • Caractéristiques pharmacologiques et pharmacodynamiques similaires à celles de la molécule mère. • - fraction active = rispéridone + 9 OH-rispéridone. • - ½ vie = 24 heures pour 9 OH-rispéridone 20 heures pour fraction active • - absorption : pic plasmatique au bout d’1h.

25. III.3 Pharmacocinétique(3) - biodisponibilité par voie orale : 66 à 82%. - liaison aux protéines plasmatiques : • albumine • α1-glycoprotéine acide • rispéridone : 89% • 9OH-rispéridone : 77%

26. III.3 Pharmacocinétique(4) • - affinité aux récepteurs cérébraux • - élimination essentiellement urinaire.

27. III.4 Etude comparative Rispéridone/Halopéridol//Placebo

28. III.4 Etude comparative Halopéridol/Rispéridone/Placebo • Utilisation d’échelles d’évaluation de la symptomatologie psychotique • PANSS: Positive Negative Syndrome Scale. • SANS: Scale for the Assessement of Negative Symptoms. • BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale. • Études contrôlées rispéridone versus halopéridol et placebo • Double aveugle: comparaison du RISPERDAL ® au placebo et /ou à l’HALDOL® • 3000 patients inclus pendant 6 mois à 3 ans

29. III.4 Etude comparative Halopéridol/Rispéridone/Placebo • 3 études principales: • USA (Borison et al): 160 patients Schizophrènes, durée: 6 semaines • Amérique du Nord (Marder et al): 523 patients schizophrènes, durée: 8 semaines • Étude internationale (Peuskens et al): 1362 patients schizophrènes, durée: 8 semaines • Critère d’efficacité: •  d’au moins 20% des scores totaux obtenus avec la PANSS ou la BPRS

30. III.4 Etude comparative Halopéridol/Rispéridone/Placebo • Résultats: • Etude Borison:

32. - Etude de Marder:

34. - Etude de Peuskens

35. THE END