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缺血 - 再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury

缺血 - 再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury. 主讲人：李丽颖. 缺血 - 再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury 第一节 概述 一、 概念 缺血的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称为缺血 - 再灌注损伤. 氧反常 oxygen paradox. 低氧 / 缺氧. 正常氧供. 损伤加重. 钙反常 calcium paradox. 无钙. 含钙. pH 反常 pH paradox. 纠正酸中毒. 酸中毒. 第二节 缺血 - 再灌注损伤的原因和条件. （一）原因

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缺血 - 再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury

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Presentation Transcript

  1. 缺血-再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury 主讲人：李丽颖

  2. 缺血-再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury 第一节 概述 一、 概念 缺血的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤

  3. 氧反常 oxygen paradox 低氧/缺氧 正常氧供 损伤加重 钙反常 calcium paradox 无钙 含钙 pH反常 pH paradox 纠正酸中毒 酸中毒

  4. 第二节 缺血-再灌注损伤的原因和条件 （一）原因 ——在组织器官缺血基础上的血液再灌注。 1、组织器官缺血后恢复血液供应： 如:休克、冠状动脉痉孪的缓解. 2、血管再通术后：冠脉搭桥术、 PTCA 、溶栓疗法等. 3、其他：断肢再植、器官移植. （二）影响因素 1. 缺血时间2.侧枝循环 3 .需氧程度4 .再灌注条件

  5. 第三节 缺血-再灌注损伤的发生机制

  6. 一、自由基的作用 ㈠ 自由基的概念与类型 (二)自由基的代谢 (三)氧自由基生成增多的机制 (四)自由基的损伤作用

  7. 一、自由基的作用 （一）概念与分类 自由基（free radical） ——外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。 分类 （1） 氧自由基( oxygen free radical OFR) 概念：由氧诱发的自由基。 种类：超氧阴离子（O·-2）羟自由基（OH·）

  8. （2） 脂性自由基概念：OFR与不饱和脂肪酸作用后生成的 中间产物。种类：烷自由基（L·）烷氧基（LO·）烷过氧 基（LOO·） （3）其它：一氧化氮（NO）、 CL·、CH3·

  9. 活性氧 （reactive oxygen species,ROS）： 氧化还原过程中产生的具有高活性的一系列中间产物。化学性质较基态氧活泼的含氧物质.（ OFR 、 1O2和H2O2） • 单线态氧1O2：是一种激发态氧（在光敏剂存在下作用于O2激发而产生），反应活性较强，参与许多化学反应.

  10. 活性氧生成的反应式: e- e-+2H+ e-+H+ e-+H+ H2O O2 O2·－ H2O2 OH · H2O

  11. (二)自由基的代谢 线粒体 正常:O2+4e+4H+→H2O+ATP(98%) 病理:O2+e→ O·-2+e +2H+→H202+e+H+→ OH· +e+H+→H20

  12. （三）缺血—再灌注时OFR增多的机制 1 黄嘌呤氧化酶形成↑ 2 中性粒细胞呼吸爆发 3 线粒体的损伤 4 儿茶酚胺的自身氧化

  13. 1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多 XO的作用： 次黄嘌呤+O2 黄嘌呤+ O·-2+H2O2 ↓XO 　　　　　　　　　　　　尿酸+ O·-2+H2O2 氧自由基的生成需要三个条件： XO 次黄嘌呤 O2 XO OH·

  14. 正常时：VEC内 黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO) 10% 黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase, XD)90% 缺血时：ATP↓→Ca2+入胞↑→ ↓ ATP→ADP→AMP→腺苷、肌苷→次黄嘌呤 再灌注时：带来O2 次黄嘌呤+O2 → 黄嘌呤+ O·-2+H2O2 　　　　　　　　　　 ↓XO 尿酸+O·-2+H2O2 XD XO XO O2

  15. 2中性粒细胞的作用(呼吸爆发) (respiratory burst) 缺血时: 补体激活或 细胞释放炎症介质如LTB4→ 白细胞在缺血区浸润(激活)。 再灌时：浸润的白细胞耗氧量显著↑： NADPH +2O2 2O·-2+NADP++H+ NADH+O2+2H+ H2O2+NAD+ NADPH氧化酶 NADH氧化酶

  16. 3线粒体功能障碍 • 缺血后ATP 的产生↓→Ca2+进入线粒体→细胞色素氧化 • 酶的功能失调→ O2+4e→H2O+ATP • O2+e→ O·-2+e →H202+e→ OH· +e→H20 +O2+e → O·-2 • Ca2+进入线粒体使Mn-SOD减少 清除OFR的能力↓ • 4 儿茶酚胺的增加 • 肾上腺素 肾上腺素红+ O·-2 单胺氧化酶

  17. （四）OFR的损伤作用 1、生物膜脂质过氧化增强 （lipid peroxidation) （1）破坏膜的正常结构及功能 液态性、流动性 、通透性 （2）间接抑制膜蛋白功能 • 离子泵功能障碍 • 细胞信号转导功能障碍 （3）促进OFR及其它生物活性物生成 激活磷脂酶C、D （4）减少ATP生成

  18. 2、蛋白质功能抑制 （1）自由基使蛋白质和酶分子聚合、交联、肽链断裂 蛋白质变性、酶的活性丧失 受体、离子通道功能障碍 （2）自由基可使酶的巯基氧化，AA残基氧化

  19. 3、破坏核酸及染色体 自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡， 这种作用80%为OH. 所致，。

  20. 二、 钙超载 （calcium overload） 各种原因引起细胞内钙含量异常增多 并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。

  21. 正常: 细胞外[Ca2+] 10-3mol/L 细胞内[Ca2+] 10-7mol/L 细胞外[Ca2+] 是细胞内[Ca2+] 10000倍 依赖ATP的钙泵 钠钾泵 Na+-Ca2+交换系统 肌浆网（SR） 钙结合蛋白（CaBP) 线粒体摄取 维持因素 细胞膜 细胞内

  22. 结合于质膜糖被的钙 膜磷脂的极性头部 钙泵 Ca2+ Ca2+ Pi+ADP 电压依赖性钙通道 Ca2+B ATP Ca2+ Na+-Ca2+交换体 SR Mito 细胞内钙代谢示意图

  23. 钙超载发生的机制 1 Na+-Ca2+交换异常（钙超载时进入细胞的主要途径） 正常：3个Na+1个Ca2+ 可进行双相转运 影响因素： （1）跨膜钠浓度梯度 （2）细胞内的氢浓度 此外还有Ca2+ , ATP Mg2+ Ca2+ 3Na+ K+ Na+

  24. 机制: （1）细胞内高Na+直接激活Na+-Ca2+交换蛋白 缺血→ ATP↓→Na+泵↓→细胞内Na+↑→ 激活Na+-Ca2+交换蛋白→Ca2+进入细胞

  25. (2)细胞内高H+间接激活Na+-Ca2+交换蛋白 质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内[H+]的变化调节 [Na+]o [H+]o [Na+]i [H+]i 缺血时：无氧代谢↑→产生H+增多 再灌时：组织间液H+迅速减少→细胞内外较高的 H+浓度差→激活Na+/H+交换蛋白→细胞内 [Na+]↑ 激活钠泵 激活Na+-Ca2+交换蛋白 Na+ ＞ H+

  26. 去甲肾上腺素 H+ Ca2+ α1 P1 Gq PLC Na+ DG IP3 PKC Ca2+ Ca2+ 肌浆网 肌丝 PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活

  27. 2. 生物膜损伤 • （1）细胞膜损伤 → 钙内流↑ • 膜屏障作用↓ • Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解 • FR使细胞膜脂质过氧化 • （2）线粒体受损 → ATP↓ →钙泵功能↓ • （3）肌浆网膜受损 → 摄取钙↓ 通透性↑

  28. (二)钙超载引起组织细胞损伤的机制 1. 线粒体功能障碍 胞浆[Ca2+]↑ 线粒体摄钙↑ ATP消耗↑ 早期：代偿 晚期：磷酸钙形成 ATP生成↓ 2.激活膜磷脂酶 分解膜磷脂 细胞膜和细胞器膜的损伤 3.再灌注性心律失常 一过性内向离子流 迟后除极

  29. 4.促进氧自由基生成 黄嘌呤脱氢酶→黄嘌呤氧化酶 5.使肌原纤维过度收缩(收缩带) (1)胞浆内高Ca2+ (2)再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用

  30. 三、 微血管损伤和白细胞的作用 （一）缺血-再灌注时VEC与白细胞激活 VEC激活表现为: 释放多种细胞粘附分子 粘附分子（adhesion molecule） 是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。

  31. 三、微血管损伤和白细胞的作用 1. 血管内皮细胞与白细胞激活 白细胞 内皮细胞 内皮释放粘附分子 白细胞释放趋化介质

  32. （二）VEC与中性粒细胞介导的缺血-再灌注损伤（二）VEC与中性粒细胞介导的缺血-再灌注损伤 1.微血管损伤 表现：无复流现象（no-reflow phenomenon）：在再 灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺 血区并不能得到充分的血液灌流的现象。 机制： （1）微血管血液流变学改变：白细胞粘附 （2）微血管口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放 （3）微血管通透性增高 2.组织细胞损伤 激活的VEC和N可释放大量生物活性物质 如FR、蛋白酶、细胞因子

  33. 1.微血管损伤(无复流现象，no-reflow phenomenon) 血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢 微血管通透性↑自由基、粒细胞 微血管口径的改变内皮细胞肿胀 缩血管物质↑ 扩血管物质↓

  34. 第四节 机体的功能及代谢变化 一、 心肌缺血-再灌注损伤的变化 （一）心功能变化 1.再灌注性心律失常 特点： 室性心律失常为主 电生理改变：EP↓ 兴奋性、传导性↓ ECG改变：缺血心肌对应部位ST段抬高，R波振幅↑ 再灌使R波振幅迅速↓，ST段高度恢复原 水平，Q波出现 心律失常

  35. 影响因素： • 缺血时间 • 缺血心肌的数量 • 缺血的程度 • 再灌注血流速度及电解质紊乱情况 发生机制： • 缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差 异，易形成兴奋折返 • α-R对CA反应性↑、自律性↑、室颤阈↓ • KATP激活，心肌电解质紊乱

  36. 2. 心肌舒缩功能↓：CO↓，LVEDP↑ ±dp/dtmax↓ 心肌顿抑myocardial stunning ，又称迟呆心肌 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内 心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。 自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制 MIR除心功能低下外，还可发生 微血管迟呆（microvascular stnning)

  37. （二） 心肌代谢变化： ATP及CP减少,核苷酸类物下降. （三）心肌超微结构变化 肌纤维孪缩,严重时有收缩成,肌丝断裂,溶解; 线粒体损伤(空泡形成,嵴肿胀,断裂,溶解等.) Ca2+蓄积→颗粒增多

  38. 二、 脑缺血-再灌注损伤的变化 （一）能量代谢障碍 • ATP CP G 糖原↓乳酸↑ • cAMP↑ cGMP↓ 磷脂酶激活 游离脂肪酸增加. 脂质过氧化↑ ⒊ 氨基酸代谢有明显变化：兴奋性↓ 抑制性↑ （二）脑结构变化 脑水肿,脑细胞坏死.

  39. 第五节 防治原则 1 尽早恢复血流、控制再灌注条件 低压、低流、低温、低PH、低钠、 低钙 2 改善缺血组织的代谢 补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP 氢醌、CytC 3 清除自由基 （1）低分子清除剂:VitE VitA VitC 半胱氨酸GSH和 NADPH等。

  40. （2）酶性清除剂：SOD CAT。 CAT能清除H2O2， SOD能岐化O·-2。 4 减轻钙超载 Ca2+离子阻断剂 5 其他 内外源性细胞保护剂 IPC、药物预处理等

  41. 复习思考题 名词解释： 缺血-再灌注损伤、钙反常 、Oxygen paradox pH反常 、Free radical、活性氧、粘附分子 心肌顿抑、钙超载、no-reflow phenomenon 再灌注性心律失常 • 缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制是什么？ • 简述自由基的损伤作用。 • 论述缺血-再灌注损伤细胞内Ca2+超载的机制？ • 灌注损伤时氧自由基的增多与钙超载的关系如何？

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