Les Macrolides et Apparentés

1. Les Macrolides et Apparentés Dr. Hanène GHOZZI Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax

2. Introduction • Antibiotiques bactériostatiques, • En seconde intention, Voie orale. • Spectre: grossièrement celui pénicilline G. • Tropisme intracellulaire => indications germes pathogènes chez l’immunodéprimé. • Inhibent cytochromes P450 => Interactions médicamenteuses significatives.

3. mécanisme d'action • Les macrolides inhibent la synthèse protéique en se fixant sur la sous-unité ribosomale 50 S. • La résistance aux macrolides est la conséquence d'une diminution de leur pénétration cellulaire, de leur hydrolyse par des estérases et de modifications ribosomales.

4. Spectre d’activité antibactérienne • antibiotiques bactériostatiques • bactéries G+ accumulent environ 100 fois plus de macrolides que les germes G-, • action prédominante germes G+ alternative beta-lactamines: cocci G+ aérobies et anaérobies et cocci G(-): gonocoques et méningocoques • Tropisme intracellulaire: Nombreux germes atypiques: • mycoplasme pneumoniae, legionelles, chlamidia, H.Pylori • Sensibilité toxoplasmes: spiramycine et clarithromycine. • La spiramycine : toxoplasmose de la femme enceinte

5. Les macrolides

6. Pharmacocinétique • Biodisponibilité varie: 30 à 80% • résorption incomplète + métabolisme hépatique. • Le bol alimentaire réduit la résorption digestive: (erythromycine, spiramycine, josamycine) • Diffusion: • très bonne (lipophile) : poumon, foie, bile, reins, amygdales • Mais ne passent pas dans le LCR. • concentration intracellulaire : élevée dans macrophages et polynucléaires.

7. Pharmacocinétique • Métabolisés par la voie des cytochromes P450 (CYP 3A4) • et éliminés par la bile. • demi-vie d’élimination très variable : • 2 à 3h : l’erythromycine, josamycine , clarithromycine, • 8 à 10h : roxithromycine et la spiramycine • et plus de 2 jours : dirithromycine et l’azithromycine (séquestration tissulaire).

8. Interaction médicamenteuse • Tous les macrolides, sauf la spiramycine, inhibent le métabolisme de nombreux médicaments. • => Interactions graves: médicaments métabolisés par le CYP 3A4 dont le surdosage est particulièrement dangereux : • Dérivés de l’ergot de seigle (risque d’ischémies distales), • cisapride, digoxine, bépridil, astémizole…(risque d’arythmies), • certaines statines (risque de rhabdomyolyse). • carbamazépine, ciclosporine, warfarine, • Et autres médicaments: vérifier le cahier des interactions du Vidal avant toute association avec un macrolide.

9. Effets indésirables • rares. • Les plus fréquents: troubles gastro-intestinaux • Les plus sérieux : atteinte hépatique et risques liés aux interactions médicamenteuses. 1. Effets gastro-intestinaux : • anorexie, nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées. • fréquents mais ne nécessitent que rarement l’interruption prématurée du traitement.

10. Effets indésirables 2. Toxicité hépatique : • hépatotoxicité réversible: l’érythromycine, ttt prolongé • Des hépatites aiguës cholestatiques ou cytolytiques • Elles sont beaucoup plus rares avec les autres macrolides. • Une élévation des transaminases avec tous les macrolides

11. Effets indésirables 3. Manifestations allergiques cutanées. 4. Eosinophilie : • (clarythromycine, azithromycine > roxithromycine) 5. Allongement de QT : • érythromycine, clarythromycine (CI de toute association avec des produits allongeant aussi QT et arythmogènes par eux mêmes). 6. Torsades de pointes sous érythromycine : toujours associé à d’autres circonstances favorisantes (médicaments allongeant QT, diurétiques, bradycardie, age avancé, sexe féminin, cardiopathie).

12. Effets indésirables 7. autres: rares • Ototoxicité (acouphènes, baisse audition) très rare liée aux fortes doses • Rares dysgueusies avec la clarithromycine. • Rares syndromes pseudo-myasthéniques transitoires sous clarythromycine.

13. Précautions d'emploi • Chez le nouveau-né, la posologie d’erythromycine doit être adaptée à l’immaturité du catabolisme hépatique (risque d’arythmie) • La fonction hépatique doit être surveillée si les macrolides s’avèrent indispensables dans l’insuffisance hépatique sévère.

14. Contre indications • Allergie à un macrolide: erythromycine, josamycine, spiramycine, midecamycine • Certaines associations • Antihistaminiques, antidépresseurs tricyclique, antiarythmiques Ia et III (risque d’arythmie) • Dérivés de l’ergot de seigle (risque d’ischémies distales),…

15. Les synergystines • pristinamycine • virginiamycine, n'est plus commercialisée. • traitement des infections à staphylocoques. • La pristinamycine peut être à l'origine de réactions allergiques et d'atteintes cutanées parfois sévères.

16. Les synergystines La quinupristine-dalfopristine est une association de deux nouveaux antibiotiques semi-synthétiques dérivés de la pristinamycine L'association s'administre par voie parentérale. Elle est active contre des germes Gram positif comme les staphylocoques, les pneumocoques et les entérocoques résistants à la méthicilline et à la vancomycine.

17. Les lincosanides Clindamycine et lincomycine, ont un spectre d'action semblable à celui de l'érythromycine mais une meilleure activité contre les bactéries anaérobies. Elles ont des propriétés similaires, mais la clindamycine serait plus active. Attention à la colite pseudo-membraneuse (lincomycine).

18. Les kétolides La télithromycine, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine Elle est utilisée dans le traitement infections des voies respiratoire. Elle tend à allonger l'espace QT (CI: QT long ou une bradycardie). Inhibiteur enzymatique: de très nombreuses interactions médicamenteuses. Autres EI: troubles visuels réversibles et des atteintes hépatiques parfois graves.