Budoucí léčebné postupy vedoucí k optimálním výsledkům v léčbě NSCLC

2. Budoucí léčebné postupy vedoucí k optimálním výsledkům v léčbě NSCLC Lucio Crinò Perugia Hospital, Perugia, Italy Information about future treatment approaches and clinical trials will be presented, including unlicensed indications and/or novel agents

3. Další směry v léčbě NSCLC? Individualizovaná péče Používání biomarkerů k předpovědi výsledků a k lepšímu rozhodování při výběru léčby Pokračující výzkum nových signálních cest aktivních při vzniku a růstu nádorua vývoj nových léků cílených na tyto signální cesty Nové cíle Unikátní kombinace Použití několika cílených léků a tak blokovat několik signálních cest se synergním účinkem

4. MutaceEGFR u NSCLC

5. Mutace EGFR se nacházejí zejména na exonech 19 a 21 Exony 18 N-lalok G719X 3,2% P-klička C helix 19 P-klička Delece Vazebné místo ATP N 48,2% C helix 20 Inserce K 3,7% Aktivační klička C Kinázová doména 21 L858R A-klička C-lalok 42,7% Mitsudomi, et al. Int J Clin Oncol 2006

6. Erlotinib je účinný jak u nemocných s mutaci EGFR, tak při „divokém“ typu EGFT Mutace exonu 19 nebo 21 „Divoký“ typ EGFR Medián Medián (měsíce) (měsíce) 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Erlotinib (n=15) 10,9 Erlotinib (n=115) 7,9 Placebo (n=19) 8,3 Placebo (n=55) 3,3 HR=0,74 (0,52–1,05) HR=0,55 (0,25–1,19) p=0,1217 p=0,0924 Survival (%) Přežití (%) 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Doba (měsíce) Doba (měsíce) Erlotinib zlepšuje přežití nemocných s mutací EGFR (malý počet nemocných) Jasný trend k lepšímu přežití nemocných s „divokým“ typem EGFR Zhu, et al. JCO 2008

7. U nemocných s mutací EGFR dosaženo vysoké četnost odpovědí (ORR) a dlouhé doby do progrese (TTP) Všichni nemocní s mutací 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Pravděpodobnost Medián TTP = 12 mos 0 10 20 30 40 ORR: 71% Exon 19 ORR: 74% Exon 21 ORR: 65% Doba (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Exon 19 medián = 14 měsíců Exon 21 medián = 11 měsíců Pravděpodobnost • Nemocní s mutací EGFR mohou při léčbě erlotinibem dosáhnout obzvlášť příznivých výsledků 0 10 20 30 40 Doba (měsíce) Sirera, et al. ESMO 2008

8. Prospektivní studie s léčbou nemocných s mutací EGFR inhibitory tyrosinkinázy EGFR ORR = četnost odpovědí, TTP = doba do progrese

9. Erlotinib vede ke klinickému benefitu jak u nemocných s mutací EGFR, tak při „divokém“ typu EGFR (studie SATURN) Mutace EGFR „Divoký“ typ EGFR HR=0,10 (0,04–0,25) HR=0,78 (0,63–0,96) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Log-rank p<0,0001 Log-rank p=0,0185 Pravděpodobnost PFS 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Doba (měsíce) Doba (měsíce) Interakce p<0,001 PFS = přežití bez progrese Brugger, et al. ASCO 2009; Cappuzzo, et al. ASCO 2009

10. Výsledky studie IPASS: benefit gefitinibu je omezen jen na nemocné s mutací EGFR Mutace EGFR (60% testované populace) „Divoký“ typ EGFR (40% testované populace) Gefitinib (n=132) CP (n=129) Gefitinib (n=91) CP (n=85) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=2,85 (2,05–3,98)p<0,0001 HR=0,48 (0,36–0,64)p<0,0001 Pravděpodobnost PFS 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Doba (měsíce) Doba (měsíce) • Potvrzen prediktivní a prognostický význam mutací EGFR • Při rozhodování o léčbě by měl být znám stav (mutace) EGFR Mok, et al. Ann Oncol 2008 PFS = přežití bez progrese

11. Populace ve studii IPASS byla silně selektovaná na základě klinických charakteristik *1 ze 3 stratifikačních faktorů ‡Nerovná se státní příslušnost Mok, et al. Ann Oncol 2008

12. Selekce jen na základě klinických charakteristik nedokáže identifikovat nemocné s mutací EGFR Celková četnost mutacíEGFR = 59,7% (261/437) 80 60 40 20 0 Samples of EGFR mutation+ (%) Muži Ženy PS 0/1 PS 0/2 Nekuřáci Lehcí ex-kuřáci Lokálně pokročilý Meta-statický Věk<65 let Věk≥65 let Mok, et al. Ann Oncol 2008

13. EURTAC: erlotinib v první linii u nemocných s NSCLC s mutací EGFR • Studii zahájila Spanish Lung Cancer Group (GECP) • Studie rozšířena do Itálie a Francie • Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) • Sekundární cíle: četnost odpovědí (ORR), jednoleté přežití, celkové přežité (OS), bezpečnost, kvalita života, místo progrese Erlotinib 150 mg/daydoprogrese • Dosud neléčený NSCLC • Mutace EGFR (exon 19 nebo L858R) • PS 0–2 • n~150 R Chemoterapie platinovým dubletem

14. Mutace EGFR předpovídají vysoký klinický benefit při léčbě erlotinibem • Prospektivní studie SATURN potvrdila benefit z léčby erlotinibem jak u nemocných s NSCLC s mutací EGFR, tak u nemocných s „divokým“ typem EGFR • nemocní s mutací EGFR měly benefit z léčby erlotinibem obzvlášť výrazný Data o výsledcích hodnocení biomarkerů ve studii SATURN viz poster (Bruggeret al.)

15. Inhibice receptoru 1 pro insulinu podobný růstový faktor [Insulin-like growth factor receptor-1 (IGF-1R)]Nový léčebný postup

16. Proliferace Přežití Metastazování Signální cesta IGF-1R IGF-II IGF-I IGFBPs IGF-1R PI3K RAS P P IRS-1 PTEN RAF Akt MEK mTOR ERK Translace Transkripce IGFBP = insulin-like growth factor binding protein; IRS1 = insulin receptor substrate 1 Dle: Pollak et al, Nat Rev Cancer 2004

17. Podklady provýzkum IGF-1R jako cíle léčby • Nekontrolovaná proliferace a zvýšené přežití jsou důsledkem: • nadměrné exprese receptoru nebo ligandu1,2 • snížené exprese negativních regulátorů IGFBPs3 • Zvýšená signalizace cestou IGF-1R může vést k resistenci na radioterapii, hormonální léčbu či cílenou léčbu4–6 • Inhibice IGF-1R suprimuje buněčnou invazi a metastazováníin vivo7 1Kaleko, et al. Mol Cell Biol 1990; 2Khandwala, et al. Endocr Rev 20003Quinn, et al. J Biol Chem 1996; 4So, et al. Clin Cancer Res 20085Nahta, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 6Milano, et al. Eur J Cancer 2006; 7Dunn, et al. Cancer Res 1998

18. R1507 cílený na IGF-1R • R1507 • plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti IGF-1R • inhibuje aktivaci IGF-1R oběma ligandy (IGF-I a IGF-II) • výsledkem je „downregulace“ IGF-1R • nemá agonistickou aktivitu • Blokování cesty IGF-1R brání přenosu signálů

19. Nemocný 7002: 27letý už Ewingův sarkomhrudní stěny s metastázami do plic (1997) SD PR po 25 týdnech léčby R1507 v dávce 1 mg/kg týdně Nemocná 8012: 28letá žena Ewingův sarkom kosti křížové s metastázami do plic (2003) PR po 6 týdnech léčby R1507 v dávce9 mg/kg týdně R1507 prokázal klinickou aktivitu Nemocný 7002 Před léčbou 19. června 2006 Vyšetření v týdnu 25 29. prosince 2006 Nemocná 8012 Před léčbou 8. prosince 2006 Vyšetření v týdnu 6 25. ledna 2007 Roche, data on file

20. U mnoha typů nádoru byly pozorovány zvýšené úrovně IGF-1R a EGFR a příslušných ligandů1,2 Mnoho nemocných s úvodní odpovědí na anti-EGFR léčbu následně relabuje3 Zvýšená signalizace IGF-1R může vést k resistenci na inhibitory EGFR4,5 Kombinace léků, které inhibují obě cesty může vést ke zlepšení výsledků IGF-II IGF-I EGFR IGF-1R PI3K RAS IRS-1 RAF PTEN Akt MEK mTOR ERK Translation Transcription Vzájemná komunikace mezi cestami EGFR and IGF-1R může vést k resistenci 1Capdevila, et al. Cancer Treat Rev 2009; 2Riedemann, et al. Endocr Relat Cancer 2006; 3Pao, et al. PLoS Med 2005; 4Morgillo, et al. Cancer Res 2006; 5Guix, et al. J Clin Invest 2008

21. Kombinace erlotinibu a R1507 prokázala statisticky významnou synergii u subkutánních xenoimplantátů H322M NSCLC Kombinační léčba erlotinibem a R1507 chrání nádorové buňky před anti-apoptotickou a růstovou signalizací IGF-1R and EGFR Erlotinib 50mg/kg p.o. R1507 18mg/kg i.p. Kombinace erlotinibu a R1507 vede ke zmenšení nádoru v modelu s xenoimplantátem NSCLC Objem nádoru v průběhu času 600 500 400 300 200 100 0 Medián ± inter quartile range Vehikulum 0mg/kg p.o. Objem nádoru (mm3) Kombinace 20 30 40 50 60 den studie Roche, data on file

22. 1 2 T Ý D N Ů Ukončení léčby ve studii Nemocní s inoperabilním NSCLC stádia stage IIIB/IV s progresí po předchozím klinickém benefitu* při léčbě druhé nebo třetí linie erlotinibem n=43 Ano Pokračující léčba erlotinibem150 mg/den Přidán R1507 9 mg/kg týdně PD Ne Pokračování léčby ve studii CT/MR každých 6 týdnů PET po 4 týdnech Povinné kontrolní vyšetření (CT/MR) při známkách progrese Povinná biopsie nádoru do 4 týdnů od zahájení léčby R1507† (pro hodnocení biomarkerů) Stádium I: Zhodnocení po zařazení 13 nemocných, dle výsledků: Stádium II: Zařazení dalších 30 nemocných NO21746: účinnost R1507 plus erlotinibu na dobu přežití bez progrese (PFS) nemocných s NSCLC stádia IIIB/IV s progresí při léčbě erlotinibem v monoterapii ve druhé/třetí linii • Primární cíl: četnost přežití bez progrese (PFS) po 12 týdnech • Sekundární cíle: • Přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS), četnost odpovědí (ORR), doba do odpovědi, doba do progrese (TTP), trvání odpovědi • Odpověď dle PET vyšetření po 4 týdnech • Výzkum možných tkáňových a sérových biomarkerů, které by mohly predikovat odpověď • Výzkum mechanismu resistence na erlotinib u NSCLC

23. Ukončení léčby ve studii Pokračování léčby ve studii NO21160: účinnost dvou dávkových schémat R1507 v kombinaci s erlotinibem u nemocných s pokročilým NSCLC po chemoterapii první nebo druhé linie R a n d o m i z a c e • Primární cíl: četnost přežití bez progrese (PFS) po 12 týdnech R1507 9mg/kg týdně + erlotinib 150 mg/den n=50 1 2 T Ý D N Ů Nemocní s inoperabilním NSCLC stádia IIIB/IV u nichž selhaly 1 nebo 2 režimy standardní chemoterapie n=150 R a n d o m i z a c e Placebo týdně + erlotinib 150 mg/den 2:1 Týdenní režim Ano n=50 PD RR a n d o m i z a c e Placebo každé 3 týdny + erlotinib 150 mg/den Ne Třítýdenní režim 2:1 R1507 16mg/kg každé 3 týdny + erlotinib 150 mg/den K dispozici musí být archivní vzorek nádoru z úvodní nebo následné biopsie a odeslána před randomizací Roche n=50 CT/MR každých 6 týdnů • Sekundární cíle • PFS, OS, ORR, doba do odpovědi, doba do PD, trvání odpovědi • Výzkum možných tkáňových a sérových biomarkerů, které by mohly predikovat odpověď • Výzkum mechanismu resistence na erlotinib u NSCLC

24. Závěry • Klinické studie prokazují, že všichni nemocní mají benefit z léčby erlotinibem, tento benefit je zvlášť výrazný u nemocných s mutací EGFR • Inhibice IGF-1R je novou slibnou možnosti protinádorové léčby • klinická aktivita R1507 prokázána u Ewingova sarkomu • kombinace s erlotinibem je slibnou léčbou NSCLC a je v současné době klinicky testována