Sistemas de Amplificación de la Respuesta Inmune

1. Sistemas de Amplificaciónde la Respuesta Inmune M . Paz 2012

2. RESPUESTA INFLAMATORIA • La inflamación es una reacción vascular de los tejidos que tiene como finalidad eliminar los agentes y a los tejidos lesionados. • Finaliza con la reparación.

3. RESPUESTA INFLAMATORIA • Es una reacción compleja • Se activan numerosos sistemas enzimáticos del plasma • Intervienen numerosos sistemas de traducción de la señal. • Se expresan genes que codifican proteínas. • Hay múltiples interacciones moleculares entre las células.

4. INFLAMACIÓN:Activación de sistemas enzimáticos del plasma • Sistema de CININAS • Sistema de COAGULACIÓN Y FIBRINÓLISIS • Sistema de COMPLEMENTO

5. Respuesta Inflamatoria

6. Bradicinina Potente inductor de la vasodilatación. Aumenta la permeabilidad vascular. Induce el DOLOR. CASCADA DE CININAS • Sistema de péptidos de bajo peso molecular derivados de los precursores plasmáticos, mediante una división proteolítica. • El sistema es activado por una de las proteínas de la coagulación: Factor de Hageman

7. Se inicia con la activación del FH: Vidrio, caolín, colágeno, membrana basal, cartílago, cristales de urato, tripsina, plasmina y endotoxinas bacterianas. Efectos de la activación de FH Inicia la coagulación Inicia el sistema fibrinolítico Activador de la precalicreína (fragmento de FH). CASCADA DE CININAS • El sistema de generación de cininas es el segundo en importancia formadora de mediadores en la sangre. • Consiste en una serie de pasos enzimáticos con amplificación progresiva de las moléculas participantes.

8. Componentes: Factor de Hageman (FH) Factor XI de coagulación Precalicreínas Cininógeno de alto PM Calicreínas Bradicininas CASCADA DE CININAS

9. Bradicinina: Péptido de 9 aa, que actúa con receptores B-1 y B-2 presentes en varios tipos celulares (endotelio vascular, músculo liso, células nerviosas y células de recubrimiento sinovial). Efectos: Incremento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, dolor, hipotensión, Contracción de músculo liso, hiperalgia, Activación de fosfolipasa A2 con activación subsecuente del metabolismo del ácido araquidónico celular. Liberación de citocinas Homeostasis de la presión arterial y flujo de plasma renal ACTIVIDAD DE CININAS

10. Amplificación y regulación de la generación de cininas Inhibidores plasmáticos de la generación de cininas Cininasas: - cininasa I (Enz. Convertidora de la angiotensina) - aminopeptidasa P - carboxipeptidasa N INMUNOPATOLOGÍA DE CININAS Presentes en secreciones durante rinitis e inflamación nasal viral Contribuye al asma por contracción del músculo liso Produce el dolor intenso en pancreatitis y sinovitis Formación del angioedema ACTIVACION DE CININAS

11. SISTEMA DE COAGULACIÓN • Es responsable de la activación del fibrinógeno para formar fibrina. • La fibrina en el exudado estimula la activación del sistema trombolítico o fibrinolítico, formando productos de degradación de fibrina. • Estos actúan como factores quimiotácticos y aumentan la permeabilidad vascular. • Activan el complemento y las cininas.

12. Se activa como respuesta a estímulos de daño tisular y lleva a la formación de tapones plaquetarios y agregados de proteína insolubles (fibrina). Simultáneamente se activa un sistema regulador del proceso que es limitante y facilita la restauración tisular (sistema fibrinolítico). PRODUCTOS ACTIVOS Factor Hageman (XII) y fragmentos:Participación en el sistema de cininas. Trombina:Actúa sobre el fibrinógeno y libera fibrinopéptidos que manifiestan su actividad aumentando la permeabilidad vascular y quimiotaxis de PMN. Productos de degradación de la fibrina:Producidos por acción de la plasmina sobre la fibrina y tiene actividad quimiotáctica sobre PMN. SISTEMA DE COAGULACION

13. Cascada de la coagulación XII XIIa IXa XIa XI IX VIII VIIa VIIIa Complejo protrombinasa X Xa V Va IIa II Ia I XIIIa XIII Vía intrínseca Vía extrínseca FACTOR TISULAR Ca+2 FL Ca+2 Ca+2 Coágulo estable de fibrina

14. Factores de la coagulación

17. Sistema de Complemento • Sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral. • Su activación y fijación a microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria.

18. Lisis del microorganis-mo o célula "blanco" Opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción Genera fragmentos peptídicos difusibles que provocan incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos (anafilotoxinas) en la regulación de la respuesta inflamatoria. Amplificación de la respuesta humoral específica Regulación de la actividad biológica celular: activa, promueve su división y aumenta "capacidad inmunogénica" Eliminación de los inmunocomplejos. Funciones

19. Activación del complemento:Vías clásica, de las lectinas y alterna

20. Rutas del Complemento • la ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos. • La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo. • La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural. las tres comparten la ruta lítica o CAM

21. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO • formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a. • en la ruta clásica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a; • en la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb.

22. Componentes de la vía clásica y lectinas

23. Generación de C3 convertasa

24. Generación de C3 convertasa

25. Generación de C3 convertasa

26. Generación de C3 convertasa

27. Generación de C3 convertasa

28. Generación de C3 convertasa

29. Generación de C3 convertasa

30. Generación de C3 convertasa

31. Generación de C3 convertasa C4b2a es C3 convertasa

32. Generación de C5 convertasa

33. Generación de C5 convertasa

34. Generación de C5 convertasa C4b2a3b es C5 convertasa que conduce al CAM

35. Componentes de la Vía lítica

36. Activación de la vía lítica

37. Activación de la vía lítica

38. Activación de la vía lítica

39. Activación de la vía lítica

40. Ensamble del complejo lítico (CAM)

41. Ensamble del complejo lítico (CAM)

42. Ensamble del complejo lítico (CAM)

43. Inserción del complejo a la membrana

44. Inserción del complejo a la membrana

45. Inserción del complejo a la membrana

46. Inserción del complejo a la membrana

47. Inserción del complejo a la membrana

48. Sistema de complemento: Vía Clásica

50. VIA ALTERNA • El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza en agua, dando una forma activada llamada C3i. • El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb: C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*. • Pero como este C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se inactiva. • Si por casualidad alguna molécula de C3b* se topa con una superficie no propia (p. ej., la membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de la vía alterna.