GENÉTICA DO CÂNCER

1. GENÉTICA DO CÂNCER ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR

2. INTRODUÇÃO • A regulação do número de células somáticas é um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitos nesse processo. • O acúmulo de mutações em uma linhagem somática que inibem a morte celular e aceleram a proliferação desordenadamente é o fator causador do câncer.

3. INTRODUÇÃO • A proliferação celular é controlada pelo ciclo mitótico celular; e morte celular é controlada pela apoptose. • Sinais extracelulares, aliados a receptores protéicos, estão ligados a essas duas maquinarias, regulando essas vias.

4. CICLO CELULAR

5. CICLINAS E CDKs • Os complexos CDK-ciclina são os responsáveis pela transição de uma fase para a outra do ciclo celular. • As CDKs são cinases que fosforilam proteínas envolvidas no ciclo celular. • As ciclinas prendem a proteína-alvo para que a CDK possa fosforilá-la.

6. TRANSIÇÃO DO CICLO CELULAR CDK CDK CICLINA CICLINA PROTEÍNA ALVO P PROTÉINA ALVO TRANSIÇÃO DO CICLO CELULAR

7. AÇÃO DAS CDK-CICLINA • Exemplo: CDK-Ciclina de G1 • Enzimas que produzem desoxirribonucleotídeos • Proteínas com papel na duplicação do cromossomo • Subunidades do próximo complexo CDK-Ciclina

8. COMO A FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS PELO COMPLEXO CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

9. ALVOS DE CDK • A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que ativa fatores de transcrição de genes cujos produtos são necessários para a seqüência do ciclo celular.

10. ALVOS DE CDK CDK2-Ciclina A

11. Desativação de CDK-Ciclina • Os mRNA de ciclina e a própria proteína são altamente instáveis, sendo facilmente degradados. • As proteínas fosforiladas são desfosforiladas por enzimas presentes na célula.

12. Checkpoints • Só permite que a célula prossiga para o próximo estágio do ciclo celular quando a fase anterior estiver concluída com sucesso. • Quando algo errado é verificado, ativam proteínas que inibem a atividade das CDK-ciclinas.

13. p53 • A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21. • A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de cinase. • Para reativá-la, sinais independentes fosforilam o complexo.

14. APOPTOSE: POR QUE É IMPORTANTE TERMOS MECANISMOS DE AUTODESTRUIÇÃO?

15. APOPTOSE • A perda de uma célula somática é desprezível, uma vez que os tecidos possuem células-tronco para reserva. • Quando anomalias celulares são detectadas, a maquinaria de apoptose ativa a destruição da célula.

16. EVENTOS DA APOPTOSE • Membranas de organelas se rompem • DNA cromossômico é fragmentado • Célula torna-se esférica • A célula se rompe: corpos apoptóticos • Remoção por células fagocíticas

17. CASPASES • Proteases específicas de aspartato contendo cisteína • Corta proteínas alvo, que iniciam a apoptose • Caspases: Iniciadoras e Executoras

18. VIA DE APOPTOSE ATIVAÇÃO DA CASPASE INICIADORA CASCATA DE CLIVAGEM DAS CASPASES EXECUTORAS EVENTOS DA APOPTOSE

19. ATIVAÇÃO DA CASPASE INICIADORA LIGAÇÃO DO CITOCROMO C COM A PROTEÍNA APAF VAZAMENTO DO MATERIAL MITOCONDRIAL DANO CELULAR BCL-2 E BCL-X ATIVAÇÃO DA CASPASE INICIADORA PELA LIGAÇÃO DO COMPLEXO ATIVAÇÃO DA CASCATA DE CASPASES

20. COMO AS CASPASES EXECUTORAS PROVOCAM A APOPTOSE?

21. AÇÃO DAS CASPASES • Além de ativar caspases seguintes; • Inativa a proteína seqüestradora da DNA endonuclease • Ativa a proteína de clivagem da actina • Da mesma forma, as caspases são responsáveis pela degradação das organelas e fragmentação da célula

22. Sinais Extracelulares

23. Sinais endócrinos: possuem longo alcance; maioria possui uma molécula pequena, são chamados hormônios; são liberados no sistema circulatório. Sinais parácrinos: atuam apenas localmente; maioria são proteínas; são os sinais que iniciam a proliferação e a morte celular.

24. Modos de sinalização intercelular. (a) Sinais endócrinos entram no sistema circulatório e podem ser recebidos por células alvo distantes. (b) Os sinais parácrinos atuam localmente e são recebidos pelas células próximas.

25. Receptores Transmembranares e Ligandos Proteicos

26. Receptores transmembranares: Possuem uma parte fora da célula (domínio extracelular) , uma parte média (domínio transmembranar) e uma parte dentro da célula (domínio citoplasmático).

27. Exemplos de receptores transmembranares. (a) Um receptor q passa pela membrana celular sete vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem um único domínio transmembranar. O sítio ativo da tirosina cinase está no domínio citoplasmático.

28. Ligandos Proteicos: podem agir como sinais que regulam o ciclo de divisão ou a apoptose da célula. se unem ao domínio extracelular do receptor os complexos ligando-receptor liberam sinais químicos no citoplasma da célula iniciando uma cascata de transdução de sinal. ligandos dímeros se unem a dois monômeros receptores

29. Cascatas de Transdução de sinal

30. união do ligando ao receptor mudança na conformação de uma proteína mudança na conformação de uma outra proteína modificação de ativadores e repressores transcricionais alteração na atividade de muitos genes cada proteína alterada atua como um sinal

31. Uma via de sinalização de RTK

32. Controles Extracelulares do Ciclo Celular

33. Positivos: promovem a divisão celular pela ação de mitógenos (fatores de crescimento). ativam um receptor de tirosina cinase que leva à expressão dos genes de ciclina D de G1 Negativos: inibem a divisão celular em tecidos totalmente intactos

34. Controles Extracelulares da Apoptose

35. Positivos: o comando de autodestruição geralmente vem de uma célula vizinha. Negativos: bloqueiam a ativação da apoptose (fatores de sobrevida)

36. Controle extracelular positivo da apoptose. A interação receptor-ligando leva à ativação de uma molécula (Apaf), que por sua vez causa a proteólise e ativação da caspase iniciadora. Uma série de caspases sofrem então proteólise e são ativadas, levando ao final à apoptose da célula

37. Câncer

38. A maioria dos agentes carcinogênicos também é mutagênica. Vários alelos que aumentam a suscetibilidade ao câncer foram clonados e mapeados. As mutações que estão freqüentemente associadas a tipos particulares de cânceres foram identificadas.

39. Células cancerosas: rápida taxa de divisão habilidade de invadir novos territórios celulares alta taxa metabólica forma anormal.

40. Mutações promotoras de câncer: aumentam a habilidade de uma célula se proliferar diminuem a suscetibilidade de uma célula a apoptose aumentam a taxa geral de mutação da célula ou sua longevidade. Os tumores surgem de uma seqüência de eventos mutacionais.

41. Várias etapas de progressão para a malignidade em cânceres de cólon e cérebro.

42. Mutações oncogênicas: mutações dominantes de ganho de função. o gene em sua forma normal é chamado de proto-oncogene. Mutações nos genes supressores tumorais: mutações recessivas de perda de função. genes que codificam proteínas que param o ciclo celular ou induzem a apoptose.

43. Classes de oncogenes

44. Proto-oncogenes induzem o ciclo celular ou inibem a via apoptótica. O produto proteico expresso por um oncogene é chamado de oncoproteína. Expressão desregulada contínua da oncoproteína

45. Mutação de ponto de um transdutor de sinal intracelular

46. Oncoproteína estruturalmente modificada por mutação de ponto. Propaga continuamente um sinal que promove a proliferação celular

47. Oncoproteína Ras.

48. Deleção de domínio protéico de uma tirosina cinase receptora de mitógeno

49. Receptor de um fator de crescimento alterado Não é necessário a presença do fator para que se inicie a via de proliferação celular.

50. Mutação oncogênica que afeta a sinalização entre as células.