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表皮生长因子受体 (EGFR) ： 肿瘤治疗的新靶点

表皮生长因子受体 (EGFR) ： 肿瘤治疗的新靶点. EGFR 的结构： 170 kDa 糖蛋白 细胞膜外部分： 与配体结合 （ NH2- 端） 穿膜部分 细胞膜内部分： 酪氨酸激酶活性 （ COOH- 端）. P. P. P. P. P. P. P. EGFR 配体. EGFR 二单体聚合. EGFR. p21 ras(GDP). p21 ras(GTP). PIP2. Y 992. Raf. PLC. Y 1068. Y 1086. MEKK. SHC. SOS. Y 1148. IP3K. DAG. IP3.

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表皮生长因子受体 (EGFR) ： 肿瘤治疗的新靶点

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Presentation Transcript

  1. 表皮生长因子受体(EGFR)： 肿瘤治疗的新靶点

  2. EGFR的结构：170 kDa糖蛋白 细胞膜外部分：与配体结合 （NH2- 端） 穿膜部分 细胞膜内部分：酪氨酸激酶活性 （COOH- 端）

  3. P P P P P P P EGFR配体 EGFR二单体聚合 EGFR p21ras(GDP) p21ras(GTP) PIP2 Y 992 Raf PLC Y 1068 Y 1086 MEKK SHC SOS Y 1148 IP3K DAG IP3 Grb2 Y 1173 MEK START3 JAK MAPK PKC Ca2+ 释 放 AKt 防止凋亡 转录因子 表达启动序列 基因表达

  4. EGFR 的 配 体 EGF epidermal growth factor TGFa transforming growth factor alpha AR amphiregulin HB-EGF heprin binding EGF-like growth factor BTC betacellulin Epiregulin

  5. Human EGF Receptor (HER) HER1HER2 (c-erbB2/neu )HER3 HER4 EGFR neuregulin-1 neuregulin-1 TGFa neuregulin-2 neuregulin-2 AR neuregulin-3 HB-EGF neuregulin-4 BTC HB-EGF Epiregulin BTC Epiregulin HER1-4不但可形成homodimers 而且还可形成heterodimers

  6. EGFR的生理作用 EGFR剔除小鼠：胚胎发育延迟，出生死 亡率很高。表现为脑发育不全，呼吸 道、泌尿道、消化道上皮及皮肤 发育 障碍。 表皮EGFR剔除小鼠：皮肤及毛囊发育障 碍。 乳腺EGFR剔除小鼠：乳腺导管发育障碍。

  7. EGFR在恶性肿瘤中的作用 1. 超量表达正常EGFR或异常EGFR导致 成纤维细胞恶性转化 2.很多上皮来源的恶性肿瘤或细胞株中 有EGFR高水平表达 3. EGFR高水平表达在某些肿瘤与临床不 良预后相关

  8. 实验肿瘤学中EGFR的作用 1. 促进肿瘤细胞的体内外增殖 2.促进肿瘤新生血管的生成 3.促进肿瘤的远地转移 4.保护肿瘤细胞不进入凋亡

  9. EGFR在恶性肿瘤中的表达 肿 瘤 EGFR超量表达% 脑胶质瘤 40 - 60 头颈部肿瘤 90 - 100 肺 癌 45 - 84 胰腺癌 22 - 60 膀胱癌 30 - 86 前列腺癌 60 - 89

  10. EGFR在脑胶质瘤中的表达 >50%多形性胶质母细胞瘤中EGFR 基因扩增，且其中大部分基因异常: 1.细胞膜外与配体结合部分缺失 2.近胞膜部分缺失 3. EGFRvIII：NH2-端第6-273氨基酸 缺失，出现频率 ~40% EGFR基因扩增伴随着配体表达的增强

  11. 抗EGFR单克隆抗体

  12. 小鼠单克隆抗体的发展历程 抗 体免疫源 类 型 年 代 2G2A431 IgM 1981 EGFR1 A431 IgG2b 1982 225 A431-EGFR IgG1 1983 425 EGFR IgG2a 1987 528 EGFR IgG2a 1988

  13. 大 鼠 单 克 隆 抗 体 抗 体免疫源 ICR9-16HN5 ICR60-68 MDA-MB 468 ICR76-79 A431

  14. 225单克隆抗体的作用机制 1.抑制受体酪氨酸激酶活性 2.将细胞阻断在G1期 ( P27 CDK2) 3.诱导某些肿瘤进入凋亡 4.抑制肿瘤血管生成 ( VEGF, IL-8, bFGF) 5.抑制某些肿瘤的远地转移 ( MMPs) 6.诱导免疫反应 7.抑制放-化疗后受损肿瘤细胞的恢复

  15. 抗EGFR单克隆抗体的治疗价值 抑制肿瘤细胞的生长，消灭肿瘤 1.封闭受体，组织配体与其结合 2.与毒素、药物或放射性核素结合后 成为靶向性生物制剂 3.激活人体免疫效应细胞

  16. 抗EGFR单克隆抗体的缺陷 诱发人体抗动物蛋白的免疫排斥反应

  17. 人鼠嵌合型单克隆抗体IMC-C225 小鼠抗体FV部分 + 人IgG1衡定部分 Erbitux; Imclone Systems Inc, Somerville, NJ John Mendelsohn, MD Anderson Cencer Center 临床前研究显示, IMC-C225可: 1.阻断配体诱导的EGFR的信号传递 2. 促进受体内在化 3. 显著增加放疗或化疗的疗效 4. 与EGFR的亲和力强于225mAb

  18. C225放疗增效的机制 1. 促进放疗诱导的凋亡 2. 抑制放疗损伤的修复 3. 抑制肿瘤新生血管生成 及远地转移

  19. C225的临床试验（2000, 06） 试 验数 量 肿瘤类型 患者人数 I/II期 8 乳腺 132 EGFR+ 肺 前列腺 头颈部SCC II/III期 7 结直肠 394 胰腺 肾 头颈部SCC 合 计 15 526

  20. C225+化疗的临床试验 试 验 肿瘤类型 治 疗 有 效 率 I期 头颈部SCC C225+CDDP 58%（SD） NSCLC I期 头颈部SCC C225+CDDP 67%（PR+CR） I/II期 前列腺癌 C225+ADM 10%（PR+SD） II期 头颈部SCC C225+化疗 22%（PR+CR） 结直肠癌

  21. C225化疗增效的III期临床试验 （1999年开始，SCCHN） 113例患者 随机分组 CDDP + 安慰剂 CDDP + C225 比较1：肿瘤再进展时间 比较2：有效率及毒性

  22. C225化疗增效的III期临床试验 （2001年开始，CPT-11抗拒的结直肠癌） 随机分组 C225 C225+ CPT-11 肿瘤进展 + CPT-11

  23. C225放疗增效的I期临床试验 Bonner et al, 2000 (ASCO): 16例无法手术的耳鼻喉肿瘤 13/16: 口咽或下咽癌 13/16: IV期 16/16: EGFR +

  24. C225 重新开始 周1 2 3 4 5 6 7 8 12 放疗 Bonner et al, 2000 (ASCO): C225剂量 (mg/m2) 起始量 维持量 1 100 100 2 400 200 3 500 250 4 400 250

  25. Bonner et al, 2000 (ASCO): 可研究病例 15 C R 13 (86.7%) P R 2 (13.3%) 合计 15 (100%) 2年DFS 60%

  26. C225 的 副 反 应 副反应 发生率（%） 乏 力 18 发 热 16 恶 心 16 痤 疮 15 SGPT升高 5 超敏反应 4 1-4级62 3-4级 12

  27. C225引起的免疫反应 Human Antibodies against Chimeric Antibodies (HACAs): ~4%的患者

  28. ~7周放疗 C225放疗增效的III期临床试验设计 （1999年3月开始，SCCHN） 随机分组 ~7周放疗 ~8周C225治疗 400/250mg/m2 208例 208例

  29. EGFR酪氨酸激酶抑制剂 （小分子, 作用于COOH- 端 ATP 结合部位）

  30. EGFR酪氨酸激酶抑制剂 Quinqzolines Pyrrolo-pyrimidines Pyridopyrimidines ZD 1839 CGP59326 PD 158780 OSI-774(CP-358, 774) PKI 166 AG-1478 PD 169414 CI-1033 PD 153035 PD 168393 PD 174 265

  31. 酪氨酸激酶抑制剂ZD1839 Iressa; Astra Zeneca, Wilmington, DE 临床前研究显示: ZD1839特异性抑 制EGFR酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤的 体内生长, 增强放化疗的疗效

  32. ZD1839的I期临床试验 试 验 人 数 有效率（%） Kris et al 64 16 NSCLC 25 Negoro et al 31 23 NSCLC 21.7

  33. ZD1839的I期临床试验 50 - 700 mg/d，口服14天， 休息14天后重复。 副作用: 皮疹, 腹泻，恶心，呕吐

  34. ZD1839的II期临床试验 Miller et al (ASCO, 2001) ZD1839 d1-14 + Carboplatin, Paclitaxel d8, d36 25例晚期NSCLC 随机分组 Carboplatin, Paclitaxel d1, d29 + ZD1839 d22-35 有效率: 25%，持续1 - 12.4月

  35. ZD1839联合化疗的III期临床试验设计 6 cycles CTX + 250 mg ZD1839 6 cycles CTX + 500 mg ZD1839 随机分组 6 cycles CTX + 安慰剂 方案1：CTX gemcitabine/CDDP 方案2：CTX paclitaxel/carboplatin

  36. 酪氨酸激酶抑制剂OSI-774 Tarceva; OSI Pharmaceuticals, Tarrytown, NY 副作用: 皮疹（72-88%），乏力， 头痛，恶心，腹泻

  37. OSI-774的II期临床试验 试 验 肿瘤类型 病 例 数 有 效 率 Senzeret al 头颈部SCC 114 13% PR Perez-Soleret al NSCLC 56 11% PR Finkler et al 卵巢癌 34 8.8% PR

  38. 最 新 进 展 1. 人源化单克隆的开发（MDX-447） 2.不可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂 的开发 3. 广普HER酪氨酸激酶抑制剂的开发

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