FOIE ET GROSSESSE

1. Dr Carole SCHWEBEL Clinique de Réanimation Médicale CHU de Grenoble Radiopharmaceutiques biocliniques Inserm U 1039 Université Joseph Fourier FOIE ET GROSSESSE DESC de Réanimation – Grenoble 7-11 février 2011

2. JO Admission réanimation Cirrhose auto-immune Child A J4 Choc septique Placard cuisse Corticothérapie - MARS X 5 Infections nosocomiales césarienne 32 SA M-2 Décès M+2 HELLP SDMV GB 1G/l Plaq 29G/l TP40% Hémoc + BGN Reprise chirurgicale Plaq 49G/l ASAT X3N TP 60% LDH 800 Créat 122mmol/l Bili 18mmol/l GB 12G/l Schizo - PAS 190 mmHg SFA Thrombopénie PTI Insuffisance hépatique aigue Foie et grossesse : difficultés diagnostiques 33 ans

3. Foie et grossesse : les challenges • Les différentes situations cliniques • Pathologies spécifiques de la grossesse • Comorbidité(s) chronique(s ) active(s) • Pathologies intercurrentes • Les difficultés diagnostiques • Altérations physiologiques • Tableaux cliniques atypiques – tronqués-intriqués • La particularité de la prise en charge : pluridisciplinarité incontournable • Réanimateur – obstétricien – hépatologue • Les spécificités de la PEC : standard ou adaptation?? • Place (indication)de la PBH –MARS-transplantation • L’impact morbi-mortalité • Chez la patiente - chez le foetus

4. Grossesse: fréquence de la dysfonction hépatique

6. Etude prospective monocentrique Période de 15 mois Laboratoire centralisé Recueil des anomalies biologiques hépatiques pdt la grossesse Bilirubine>25mmol/l Transaminases>40UI/l gGT> 35UI/l 142 patientes identifiées /4377 naissances 206 diagnostics Dysfonction hépatique : 3% des grossesses

7. Pathologies  co-incidentes • hépatite virale • affection bilaire • Budd-Chiari • transplantation hépatique • toxixité médicamenteuse Pathologies liées à la grossesse •Vomissements gravidiques • Cholestase intrahépatique • Pré-éclampsie et éclampsie • HELLP syndrome • Stéatose aigue gravidique Susceptibilité induite •sepsis -hépatite E Pathologies pré-existantes • Cirrhose et hypertension portale • Hépatite B et C • affections hépatiques auto-immunes • maladie de Wilson Foie et grossesse: pathologie obstétricale et/ou non spécifique

8. Foie et grossesse : profil clinique trompeur • Profil hémodynamique confondant! Proche cirrhose • Augmentation FC et DC • Baisse PA et RVS • Débit hépatique normal • Foie impalpable • Signes cliniques communs à l’insuffisance hépatocellulaire • Télangiectasies • Angiomes • Érythrose palmaire Pas de diagnostic par excès !

9. Foie et grossesse: modifier ses repères modifications physiologiques des paramètres fonctionnels induits par la grossesse

10. Anomalies biologiques non spécifiques Cholestase intra-hépatique Cytolyse modérée Cholestase extra-hépatique Cytolyse importante Hémolyse

11. Signes et symptômes non spécifiques

12. Foie et pathologie obstétricale : 5 diagnostics – 2 catégories 1er trimestre Vomissements gravidiques Non liés à la pré-éclampsie 2ème trimestre Cholestase aigue gravidique 3ème trimestre et Post-partum Pré-eclampsie-éclampsie HELLP Stéatose aigue gravidique Associés à la pré-éclampsie

13. Vomissements gravidiques: un diagnostic clinique • 0.3% des grossesses concernées • Vomissements incoercibles du 1er trimestre ( 4 à 10 SG) • déshydratation • Facteurs associés • Affection psychiatrique – môle-grossesse multiple- diabète-hyperthyroidie • Pas d’anomalie hépatique attendue si vomissements « simples » • Dysfonction hépatique dans 50% des cas si ASAT>20N – ictère rare • Éliminer hépatite virale • (PBH) libératoire…. • Hospitalisation: réhydratation- support nutritionnel – (corticoides)

14. 1/1000 à 1/10000 grossesses 2ème moitié de la grossesse Mutation gène MDR3 15% des cas Forme hétérozygote Transport phospholipides Perte fonction et élévation de acides biliaires 10 mutations identifiées Cholestase intrahépatique gravidique: un substratum génétique

15. Cholestase gravidique : difficultés diagnostiques • Grossesse = état cholestatique et prurigène • Prurit – 25-32 SG – ictère retardé – récurrence 45 à 70% cas • Transaminases X 10 à 20N - bilirubine<5mg/dl – gGT élevé 30%- PA non discriminantes • Elévation acides biliaires : pas en routine • Etiologie polyfactorielle : génétique- hormonal- nutritionnel • Diagnostics différentiels: hépatite-lithiase-patho sous-jacente • Rôle PBH?? : éliminer cholangite sclérosante • Risques fœtaux++ • Ursolvan>cholestyramine • Cholestase facteur de risque?

16. Foie cible de la dysgravidie

17. Dysgravidie:anomalie de la placentation Grossesse normale Invasion des artères utérines par les syncitiotrophoblastes Induit vasodilatation artérielle Augmentation du flux utéro-placentaire Pré-éclampsie - dysgravidie Défaut d’invasion: peu ou pas d’invasion Modification physiologiques incomplètes Conservation des caractéristiques résistives Diminution du flux utéro-placentaire Ischémie placentaire

18. Pré-éclampsie : rôle des facteurs anti angiogéniques Expression placentaire ARNm sFlt1 Taux maternels élevés de sFlt1 Taux maternels bas VEGF PlGF facteurs angiogéniques

19. Production radicalaire Apoptose Facteurs anti-angiogéniques

20. HELLP: définition et classification

21. HELLP: les pièges diagnostiques

22. HELLP : les pièges séméiologiques • Intervalle libre du post-partum • Symptomatologie neurologique : évoquer la pré-eclampsie même en l’absence de dysgravidie du 3ème T • Syndrome douloureux abdominal : éliminer hémolyse microangiopathique et rechercher cytolyse hépatique • 1/3 des HELLP sont post-partum ! • Le PTT du post-partum • Séméiologie initiale « classique » • Non correction des anomalies biologiques • Persistance anémie et thrombopénie >J5 • Relève traitement spécifique : plasmaphérèse

24. FR : pré-éclampsie-HELLP-multiparité 1/45000 naissances 50% de mortalité maternelle Justifie surveillance ICU et imagerie systématique Intervalle libre post-partum possible Tableau clinico-biologique d’insuffisance hépatique aigue Diagnostic différentiel SAG-PTT-SHU-adénome-carcinome-trauma-cocaine Stratégie conservative ++ Embolisation-packing-hépatectomie rVIIa?? Tx si saignement Complications rares mais graves:hématome-rupture-nécrose hépatique

25. Hématome : quelle stratégie? normal

26. 1/7000 grossesses Anomalie de la b-oxydation Déficit en LCHADMutation G1528C Accumulation de métabolites hépatotoxiques chez la mère Association fréquente avec HELLP Présentation clinique variable – T3 Hypoglycémie-hyperlactatémie-ammoniémie – CIVD – encéphalopathie 79%césarienne mortalité materno-foetale jusqu’à 20% Aggravation post-partum Stéatose aigue gravidique : cytopathie mitochondriale

27. Budd-Chiari Hypercoagulabilité- baisse Prot S Grossesse et 2 mois post-partum Présentation variable Ictère – dl hypochondre Dt Eliminer HELLP et hématome rompu Thrombose aigue ou chronique Importance de l’ascite ++ Rôle écho vs veinographie Anticoagulation (HNF) Désobstruction TIPS? Case report seulement Transplantation : cas extrêmes Insuffisance hépatique: causes plus rares

28. Budd-Chiari Hypercoagulabilité- baisse Prot S Grossesse et 2 mois post-partum Présentation variable Ictère – dl hypochondre Dt Eliminer HELLP et hématome rompu Thrombose aigue ou chronique Importance de l’ascite ++ Rôle écho vs veinographie Anticoagulation (HNF) Désobstruction TIPS? Case report seulement Transplantation : cas extrêmes Maladie de Wilson Déficit d’une protéine spécifique de transport Cu Amenorrhée Grossesse à terme possible Chélateurs « safe » Zinc Pénicillamine Insuffisance hépatique: causes plus rares

29. Gestion des complications pdt la grossesse (50% des grossesses) Varices oesophagiennes 2ème et 3ème trimestres Préférer ligature TIPS possible b-bloquants? Encadrer le travail++ Ascite : rare- pas de spécificité Encéphalopathie: prévention++ Rupture d’anévrysme Radio intervent > chir Hémorragie péri-partum : NS Impact de la grossesse sur la maladie du foie Hépatite chronique B et C Prévention transmission Césarienne : pas de consensus Traitt antiviral ? Non pour HCV Autre Grossesse chez femme transplantée hépatites auto-immunes Cirrhose et grossesse : problématique double

30. Clinique variable Pas anodin Ac pas le pré-requis Diagnostic d’exclusion Des facteurs pronostiques identifiés: Ac SLA-RoSSA Labile et aggressive Des exacerbations péri-partum dans 12 à 86% Adaptation corticothérapie ++ Réduction pdt grossesse Augmentation péri-partum Transplantation en échec corticothérapie si MELD >15 Cirrhose auto-immune : difficultés thérapeutiques

31. Pathologie biliaire et grossesse : lithogénicité • Propension lithiase biliaire : • Sludge – vidange vésiculaire diminuée- secrétion de cholestérol (T2et3) • 5 à 12 % des patientes concernées – récurrentes – post-partum ++ • Symptomatique dans 0,1 à 0,3% • Présentation clinique • Colique hépatique- pancréatite- (cholécystite aigue) • Privilégier le traitement médical • Chirurgie à risque : T1(avortement) et T3(MAP) • Cholécystectomie si récurrent – voie laparoscopie (T2) • Sphinctérotomie endoscopique selon les cas • Risque septique++

32. Hépatites virales et grossesse : quel pronostic ? • Etude monocentrique de cohorte- 1986-2006 • 1155 patients présentant insuffisance hépatique aigue • 249 femmes enceintes • Comparaison vs femmes non enceintes • Susceptibilité accrue virus hépatite E : 59,4 vs 30,4%, P<0,01 • Gravité – complications – mortalité de l’hépatite E : NS • Profil évolutif toute étiologie confondue: NS Bhatia V et al. Hepatology 2008;48:1577-85

33. Transplantation : procédure d’exception • Données sporadiques • 8 HELLP transplantés – 2 décès précoces – 1 re-transplantation Shames et al. Liver Transpl 2005;11:224-228 • HELLP (n=8); 88%survie et 64% greffons fonctionnels à 5 ans Zarrinpar et al. Am Surg 2007;73:1013-16 • Registre européen : 8 Tx pour stéatose aigue depuis 1968

34. Transplantation et HELLP syndrome • Février 1984 à décembre 2006 - monocentrique • 8 patientes HELLP compliqué - Pas d’ATCD de maladie hépatique • Tx 7 jours post-partum • Child C13 – MELD 40 • Pas de décès per ou péri-opératoire • Complications post op • Fuite biliaire n=3 • Reprise n=3 • Retransplantation n=2 • Survie : 88-88-65% à 1-5 et 10ans Survie greffon 64-64-48 Zarrinpar et al. Am Surg 2007;73:1013-6

35. 20 sem grossesse 3 séances à J8 Accouchement normal à 36 sem Ictère à 32 sem - SFA SDMV post-partum MARS 4 séances Cholestase familiale Prurit réfractaire à 20 sem 1 séance Césarienne 34 sem Technique MARS : utilisation marginale

36. Foie et grossesse : facteur(s) pronostique(s)? • Étude rétrospective Am J Transpl 2010;10:2520-26 • 54 admissions – atteinte hépatique spécifique • 7% greffées (n=4)- 1 re-transplantation- • 3 HELLP- 1 ischémie-1pré-éclampsie – 3 survies • Identification des patientes à risque • Lactate>2,8 mg/dl – encéphalophathie – lactate+encéphal. • Quels critères?: King’s college et clichy non applicables- BiLE?

37. Grossesse et transplantation : faisabilité?? • Case reports-center reports et registres • Armenti VT. Liver Transpl 2006;12:1037-39 • Etude rétrospective monocentrique King’s College • Christopher V et Al. Liver transpl 2006;12:1138-43 • 45 patientes greffées • 24% paracétamol- 20% hépatite auto-immune • 71 grossesses - âge 29 ans (19-42) - 40 mois post-greffe (1-111) • Immunosuppression : 43% tacrolimus – 27%CSA • Fréquence pré-éclampsie • 17% rejet pdt grossesse • 70% naissances vivantes – césarienne 50%- • 4% de décès maternel

38. Grossesse : impact sur les thérapeutiques médicamenteuses

39. Foie et grossesse: les points forts • HELLP syndrome, stéatose aigue gravidique, pré-éclampsie sont les principales causes défaillances hépatiques graves de la grossesse ET du post-partum • La présentation clinique subtile atypique ou dramatique peut être retardée • Les anomalies biologiques hépatiques, le timing de la grossesse orientent le diagnostic • La délivrance est souvent un élément du traitement, parfois radical • La transplantation hépatique peut-être une option thérapeutique • Les progrès de biologie moléculaire : perspectives thérapeutiques??