2 nd meeting n.
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
A-D-M-E on pharmacokinetic PowerPoint Presentation
Download Presentation
A-D-M-E on pharmacokinetic

A-D-M-E on pharmacokinetic

194 Vues Download Presentation
Télécharger la présentation

A-D-M-E on pharmacokinetic

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. 2nd meeting A-D-M-E on pharmacokinetic

  2. Learning objectives • To obtain a broad perspective over the field of ADME for drug molecules as a whole; • To understand why ADME is important to drug action; • To learn about the major pathways and mechanisms involved in ADME of drugs;

  3. Review Nasib Obat Dalam Tubuh Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, Ekskresi Kadar obat dalam darah (Cp) Internal Eksternal EFEK FARMAKO DINAMIKA FARMAKO KINETIKA

  4. Overview - ADME Most drugs : enter the body (by mouth or injection or…) - must cross barriers to entry (skin, gut wall, alviolar membrane…..) are distributed by the blood to the site of action - intra- or extra- cellular - cross barriers to distribution (capillaries, cell wall….) - distribution affects concentration at site of action and sites of excretion and biotransformation are biotransformed perhaps to several different compounds by enzymes evolved to cope with natural materials - this may increase, decrease or change drug actions are excreted (by kidney or …….) which removes them and/or their metabolites from the body Pharmacokinetics is the quantification of these processes

  5. Overview - ABSORPTION Some drugs work outside the body (barrier creams, some laxatives) but most must: • enter the body: Given by: ENTERAL - oral, sublingual, buccal, rectal PARENTERAL sc, im, iv, it • cross lipid barriers / cell walls: gut wall, capilliary wall, cell wall, blood brain barrier ---- get into the body and (after distribution) to reach the cellular target ----

  6. Passage through lipid membranes • diffusion through gaps between cells (glomerulus = 68K; capillary 30K; brain capillary - tight junction) • passage through the cell membrane • diffuse through pore (very small; use dependent) • carrier mediated transport (specific, saturable; Fe in gut; L-DOPA at blood-brain barrier) • pinocytosis(insulin in CNS; botulinum toxin in gut) • diffusion through lipid of cell membrane (depends on AREA, DIFFUSION GRADIENT, DIFFUSION COEFFICIENT, LIPID SOLUBILITY) Pinocytosis Ion channel Diffusion Carrier

  7. Lipid solubility :weak acids and weak bases HA <==> H+ + A- B + HCl <==> BH+ + Cl- [ UI ] [ I ] [ UI ] [ I ] pKa=pH+log(HA/A-) pKa=pH+log(BH+/B) ASPIRIN pKa = 4.5 (weak acid) 100mg orally STRYCHNINE pKa = 9.5 (weak base) 100mg orally 0.1 = [ I ] 99.9 = [ I ] Blood pH = 7.4 Blood pH = 7.4 Stomach pH = 2 Stomach pH = 2 [ UI ] 99.9 = [ UI ] [ UI ] 0.1 = [ UI ] Aspirin is reasonably absorbed Strychnine not absorbed until from stomach (fast action) enters duodenum

  8. Routes of administration • Enteral;oral, sub-lingual (buccal), rectal. Note soluble, enteric coated or slow release formulations • Parenteral;iv, im, sc, id, it, etc. Different rates of absorption, different plasma peaks. Note iv infusors • Skin; for local or systemic effect - note patches • Lungs; inhalation; local or systemic effect? • Vaginal;(usually local) • Eye; (usually local)

  9. Factors affecting oral absorption • Disintegration of dosage form • Dissolution of particles • Chemical stability of drug • Stability of drug to enzymes • Motility and mixing in GI tract • Presence and type of food • Passage across GI tract wall • Blood flow to GI tract • Gastric emptying time • FORMULATION

  10. Bioavailability • the proportion of the drug in a dosage form available to the body i.v injection gives 100% bioavailability. Calculated from comparison of the area under the curve (AUC) relating plasma concentration to time for iv dosage compared with other route. Says nothing about effectiveness.

  11. Bioavailability Plasma concentration i.v. route (AUC)o / (AUC)iv oral route Time (hours)

  12. Plasma digoxin ng/ml Bioequivalence: steady-state digoxin: different maker’s products (0.25mg) Maker

  13. Sustained release preparations • depot injections (oily, viscous, particle size) • multilayer tablets (enteric coated) • sustained release capsules (resins) • infusors(with or without sensors) • skin patches (nicotine, GTN) • pro-drugs • liposomes Targeted drugs , antibody-directed

  14. Overview - DISTRIBUTION The body is a container in which a drug is distributed by blood (different flow to different organs) - but the body is not homogeneous. Note local delivery (asthma). • Volume of distribution = V = D/Co plasma (3.5 l); extracellular fluid (14 l); intracellular fluid (50 l); + special areas (foetus, brain) • note::: plasma protein binding tissue sequestration ----- brings drug to target tissue and affects concentration at site of action/elimination-----

  15. Distribution into body compartments • Plasma 3.5 litres, heparin, plasma expanders • Extracellular fluid 14 litres,tubocurarine, charged polar compounds • Total body water 40 litres, ethanol • Transcellularsmall, CSF, eye, foetus(must pass tight junctions) Plasma protein binding; Tissue sequestration; pH partition

  16. Alter plasma binding of drugs 1000 molecules 90.0 99.9 % bound 1 100 molecules free 100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action. EffectiveTOXIC

  17. Overview - METABOLISM • Drug molecules are processed by enzymes evolved to cope with natural compounds • Drug may have actions increased or decreased or changed • Individual variation genetically determined • May be several routes of metabolism • May not be what terminates drug action • May take place anywhere BUT liver is prime site • Not constant - can be changed by other drugs; basic of many drug-drug interactions … metabolism is what the body does to the drug

  18. Biotransformation of drugs • Mutations allowing de-toxification of natural toxic materials are advantageous and are selected • Drugs are caught up in these established de-toxification processes • Drugs may converted to less toxic/effective materials more toxic/effective materials materials with different type of effect or toxicity

  19. The liver Hepatocytes smooth endoplasmic reticulum bile portal venous blood microsomes contain cytochrome P450 dependent mixed function oxidases systemic arterial blood venous blood

  20. Types of biotransformation reaction • Any structural change in a drug molecule may change its activity • Phase I - changes drugs and creates site for phase II oxidation (adds O) eg. Microsomes (P450); reduction; hydrolysis (eg. by plasma esterases) others • Phase II - couples group to existing (or phase I formed) conjugation site glucuronide (with glucuronic acid) sulphate others OH O-SO3 Phase I Phase II

  21. Genetic polymorphism in cytochrome P450 dependent mixed function oxidases CYP FOUR families 1-4 SIX sub-families A-F up to TWENTY isoenzymes 1-20 CYP3A4 : CYP2D6 : CYP2C9 : CYP2C19 :CYP2A6 CYP2D6*17 (Thr107Ile; Arg296Cys) Caucasian 0% Africans 6% Asian 51% - reduced affinity for substrates

  22. Other (non-microsomal) reactions • Hydrolysis in plasma by esterases (suxamethonium by cholinesterase) • Alcohol and aldehydedehydrogenase in cytosolic fraction of liver (ethanol) • Monoamine oxidase in mitochondria (tyramine, noradrenaline, dopamine, amines) • Xantheneoxidase(6-mercaptopurine, uric acid production) • enzymes for particular drugs (tyrosine hydroxylase, dopa-decarboxylase etc)

  23. Factors affecting biotransformation • race (CYP2C9; warfarin (bleeding) phenytoin (ataxia) Losartan (less cleared but less activated as well); also fast and slow isoniazidacetylators, fast = 95% Inuit, 50% Brits, 13% Finns, 13% Egyptians). • age (reduced in aged patients & children) • sex (women slower ethanol metabilizers) • species (phenylbutazone 3h rabbit, 6h horse, 8h monkey, 18h mouse, 36h man); biotransformation route can change • clinical or physiological condition • other drug administration (induction (not CYP2D6 ) or inhibition) • food (charcoal grill ++CYP1A)(grapefruit juice --CYP3A) • first-pass (pre-systemic) metabolism

  24. Inhibitors and inducers of microsomal enzymes • INHIBITORS cimetidine prolongs action of drugs or inhibits action of those biotransformed to active agents (pro-drugs) • INDUCERS barbiturates, carbamazepineshorten action of drugs or increase effects of those biotransformed to active agents • BLOCKERS acting on non-microsomal enzymes (MAOI, anticholinesterase drugs)

  25. Overview - EXCRETION • Urine is the main but NOT the only route. • Glomerular filtration allows drugs <25K MW to pass into urine; reduced by plasma protein binding; only a portion of plasma is filtered. • Tubular secretion active carrier process for cations and for anions; inhibited by probenicid. • Passive re-absorption of lipid soluble drugs back into the body across the tubule cells. Note effect of pH to make more of weak acid drug present in ionised form in alkaline pH therefore re-absorbed less and excreted faster; vica-versa for weak bases.

  26. Effect of lipid solubility and pH ionised drug is less lipid soluble Glomerular blood flow; filtrate 99% of GF is re-absorbed; concentration of drug rises in tubule If lipid soluble drug moves down concentration gradient back into blood Re-absorption

  27. Nasib Obat Dalam Tubuh Tubuh disusun oleh berbagai sistem (living and biological system) dan subsistem yang saling berkaitan dan saling mempengaruhi. Dalam keadaan normal subsistem-subsistem tersebut berada dalam keseimbangan. Apabila ada subsistem yang rusak, akan mempengaruhi subsistem yang lain. Yang dapat mempengaruhi subsistem-subsistem tersebut yaitu lingkungan internal ataupun eksternal. Adanya perubahan lingkungan mengakibatkan perubahan nasib obat dalam tubuh

  28. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Internal) a. Berat badan. • Kondisi ini berkaitan dengan kadar obat dalam tubuh. Seseorang dengan berat badan yang besar kadar obat cenderung kecil. Sebaliknya, untuk individu dengan berat badan rendah. Karena itu, pada umumnya takaran yang diperlukan agar ketersediaan obat di sel sasaran cukup dalam menimbulkan efek, relatif lebih besar bagi individu dengan berat badan yang cukup besar.

  29. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Internal) b. Umur • Bayi memiliki komposisi tubuh yang berbeda bila dibandingkan dengan individu dewasa, terutama berkaitan dengan jumlah dan distribusi cairan tubuh dan lemak. Selain itu, fungsi hati dan ginjal pada bayi juga belum berkembang dengan sempurna, karena itu, keefektifan absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat pada bayi mungkin lebih rendah daripada yang dewasa. Hal ini memungkinkan perbedaan ketersediaan obat di sel sasarannya. • Pada usia lanjut, fraksi masa tubuh berkurang sedang jaringan lemak meningkat, meskipun berat badannya tidak berubah. Kecepatan alir darah ke berbagai organ berkurang. Demikian pula fungsi ginjal dan keadaan metabolisme. Keadaan ini tentunya akan mempengaruhi keefektifan eliminasi obat di dalam tubuh. Dengan demikian, keberadaan obat di dalam tubuh akan lebih panjang pada usia lanjut daripada yang ditemukan pada individu dewasa. Dengan demikian, usia lanjut mungkin lebih rentan terhadap efek samping obat.

  30. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Internal) c. Jenis kelamin dan kehamilan. • Kedua kondisi ini berkaitan erat dengan masalah perbedaan dan perubahan sistem hormon, terutama berkaitan dengan kapasitas metabolisme. Seperti telah diketahui, hamil merupakan kondisi alamiah yang terjadi ketika keseimbangan hormonal seorang wanita dapat dikatakan sedang kacau. Daur menstruasi wanita tersebut berhenti dan terdapat perubahan yang besar dalam tingkat peptida serta hormon steroida di dalam darah. Karena itu, kapasitas metabolisme pada masa kehamilan, sulit diramalkan. Sebagian pakar mengatakan meningkat, sedang yang lain mengatakan berkurang. Kajian lain menunjukkan bahwa kapasitas metabolisme obat pada masa kehamilan mungkin meningkat, berkurang, atau tak berubah. Keadaan ini bergantung pada sifat bersih hepatik terhadap obat (tinggi, sedang, atau rendah) serta perubahan perbandingan antara kadar estrogen (mungkin merupakan penghambat enzim) dan progesteron (mungkin merupakan pemacu enzim), yang sangat beragam di antara individu hamil.

  31. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Internal) d. Kecepatan pengosongan lambung. • Kondisi ini erat kaitannya dengan keefektifan absorpsi obat dari saluran cerna. Berbagai faktor yang mempengaruhi kecepatan pengosongan lambung meliputi jumlah dan jenis makanan yang padat, jumlah cairan, kekentalan isi cairan cerna, pH, posisi tubuh, dan adanya tekanan (stress). Semakin cepat pengosongan lambung, pada umumnya semakin cepat pula absorpsi obat. Dengan demikian, keberadaannya di sirkulasi darah juga semakin cepat.

  32. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Internal) e. Kecepatan aliran darah • Bagaimanapun, tersebarnya racun di dalam tubuh dibawa oleh darah. Dengan demikian, logis bila kecepatan alir darah ke sel atau organ sasaran dapat mempengaruhi efek obat. Dengan demikian, keberadaan obat di dalam tubuh, bergantung pada kecepatan alir darah karena perfusi jaringan bergantung pada pasok darah di sekitar jaringan itu. • Kecepatan alir darah dipengaruhi oleh berbagai faktor. Istirahat, hipotermi, syok, dan gangguan jantung akan mengurangi kecepatan alir darah, sedangkan olah raga akan meningkatkan. Adanya perubahan kecepatan alir darah karena berbagai faktor tersebut, tentunya akan mempengaruhi keefektifan absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat di dalam tubuh. Akibatnya, akan mempengaruhi ketersediaan obat di sel sasaran.

  33. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Internal) f. Status gizi. • Status gizi seseorang dapat mempengaruhi aktivitas enzim pemetabolisme obat. Terutama di negara berkembang, banyak dijumpai kondisi malgizi karena kekurangan protein atau vitamin. Ketidakcukupan sintesis protein, mungkin menyebabkan hipoalbuminemia dan mengurangi kecepatan metabolisme obat. • Protein darah (terutama albumin) dan protein jaringan diperlukan untuk mengikat obat. Karena itu, bila ada gangguan terhadap sintesis protein, maka miungkin akan terjadi perubahan volume distribusi obat, sehingga fraksi obat yang tidak terikat protein menjadi lebih tinggi. Akibatnya, ketersediaan obat di tempat aksinya juga meningkat.

  34. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Internal) g. Genetika. • Keragaman respon tubuh terhadap obat, salah satunya disebabkan oleh faktor genetika. Keadaan ini mungkin terjadi karena peristiwa mutasi DNA yang mengakibatkan perubahan struktur protein pembawa, pengikat, ataupun enzim pemetabolisme obat. Akibat yang ditimbulkan mungkin berupa kekurangan atau kekurangsempurnaan protein-protein tersebut. Dengan demikian, dapat mempengaruhi keefektifan absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi, serta antaraksi obat dengan sel sasaran.

  35. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Internal) h. Irama sirkadian dan diurnal. • ”Jam biologis” yang mengendalikan irama aneka ragam proses hidup di dalam tubuh, dibagi menjadi dua, yakn irama sirkadian dan irama diurnal. Irama sirkadian ialah aktivitas di dalam tubuh yang disebabkan oleh irama endogen (hormon), sedang irama diurnal disebabkan oleh penyelaras-penyelaras eksternal (misalnya: gelap-terang, tidur-bangun, dsb.). • Satu jenis obat mungkin dapat berbeda efeknya bila saat pemberiannya berbeda (misal diberikan pagi dan malam hari). Keadaan ini dapat terjadi karena perbedaan keefektifan metabolisme atau ekskresi obat tersebut akibat faktor irama sirkadian dan diurnal. Dengan demikian akan mempengaruhi ketersediaan obat di tempat aksinya.

  36. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Internal) i. Penyakit/gangguan fungsi faal. • Aneka ragam penyakit/gangguan fungsi faal yang mempengaruhi kapasitas proses ADME obat tentu akan mempengaruhi ketersediannya di tempat aksi. Keadaan-keadaan patologi yang penting meliputi penyakit-penyakit saluran cerna (mempengaruhi proses absorpsi), kardiovaskular (berkurangnya alir darah ke jaringan tubuh  perfusi hati, ginjal, dan jaringan lain berkurng) , hati (terutama mempengaruhi proses metabolisme), dan ginjal (terutama mempengaruhi proses ekskresi).

  37. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Eksternal) a. Makanan dan minuman. • Kuantitas dan kualitas makanan dan minuman dapat mempengaruhi enzim pemetabolisme. Contohnya, sayuran kubis-kubisan mempunyai senyawa indol yang dapat menginduksi enzim sitokrom P450, enzim pemetabolisme obat. Apabila enzim pemetabolisme diinduksi, kapasitas metabolisme bertambah sehingga metabolisme obat makin cepat.

  38. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Eksternal) b. Obat baik sintesis maupun alami. • Adanya penggunaan lebih dari 1 macam obat, memungkinkan terjadinya interaksi yang akan mempengaruhi ADME masing-masing obat tersebut.

  39. Nasib Obat Dalam Tubuh(Faktor Eksternal) c. Rokok dan polutan • Asap rokok dan pabrik mengandung bermacam-macam zat kimia yang beberapa di antaranya merupakan penginduksi enzim pemetabolisme obat, sehingga metabolisme obat meningkat.