بسم الله الرحمن الرحیم

بسم الله الرحمن الرحیم

موضوع سمینار: پریون ها • تهیه و تنظیم : مرضیه صالحی سیف آبادی • دانجوی کارشناسی ارشد میکروبیولوژی • استاد مربوطه: دکتر بهشتی مال • درس : ویروس شناسی پیشرفته

پریون ها عوامل عفونی از جنس پروتئین هستند که گونه های مختلف موجودات را دچار بیماری می کنند. عوامل عفونی که در طبیعت وجود دارند به چند دسته تقسیم می شوند • پروتوزوئر یا تک یاخته ، 2- باکتری ، 3- ویروس ، 4- ویروئید، 5- پریون

در مورد پریون ها هنوز اطلاعات زیادی به دست نیامده است، پریون ها یکی از پروتئین هایی است که در سلول های عصبی به طور عادی بیان می شودو در غشای سلولی نورون ها وجود دارد به نام( Prpc) و شکل بیماری زای این پروتئین ها به شکل (prpsc) می باشد. • پریون، نوعی سیالوگلیکو پروتئین ، با وزن مولکولی 35-33 هزار دالتون است که در ساختمان دومین آن ، مارپیچ های آن ها به تعدادی زیادی وجود دارند. • شکل بیماری زای این پروتئین ها، از تغییر شکل Pro های طبیعی بدن به وجود می آید، این تغییر شکل ممکن است به 2 علت باشد: • جهش در ژن های کد کننده پروتئین های طبیعی بدن • ورود Pro های غیر طبیعی ( پریون ) جانداران دیگر از طریق عفونت به بدن.

حضور پریون یا Pro تغییر شکل یافته در ابتدا باعث تغییر شکل در Pro های طبیعی دیگر بدن می گردد و با ادامه این عمل به صورت یک واکنش زنجیره ای ایجاد عفونت های جدیدی در بدن می گردد. Pro های غیر طبیعی یا پریون ها نسبت به عمل آنزیم های پروتئاز مقاوم هستند، پس در سلول های عصبی تجمع می یابند و پس از پلیمریزه شدن، تشکیل رشته های پروتئینی را می دهند که باعث تخریب سلول های عصبی می گردند و بر حسب ناحیه ای از مغز که تخریب شده، علائم و بیماری های مختلفی را ایجاد می کند. پریون ها می توانند در اثر تجمع و تشکیل پلاک های پروتئینی در سلول های عصبی باعث آنسفانوپاتی های اسفنجی شکل در مغز شوند.

انتقال پریون ها در مغز از طریق راه های مختلفی رخ می دهد که یکی از آن ها وزیکول های موجود در آکسون سلول های عصبی و دیگری از طریق خون آلوده به پریون و از راه سلول های ایمنی است. نکته جالب در مورد پریون ها این که پس از ورود به بدن باعث ایجاد واکنش های التهابی از طرف دستگاه ایمنی نمی گردند چون ان ها از لحاظ ترکیب شیمیایی مشابه Pro های طبیعی بدن هستند و تنها فرق بین آن ها شکل فضایی آن هاست، بنابراین پریون هابه نوعی مولکول خودی محسوب می گردند.

پریون های مفید: همه پریون ها خطرناک و بیماری زا نیستند، در واقع امروزه می دانیم که پریون ها در بسیاری از گیاهان و جانوران به طور عادی وجود دارند و به همین دلیل دانشمندان استدلال می کنند که این پروتئین های تغییر شکل یافته نوعی امتیاز تکاملی برای میزبان خود می باشند.

ساختمان پریون ها فقط از پروتئین ساخته شده است و فاقد اسید نوکلئیک می باشد. بیماری های ناشی از پریون ها در انسان به علت این که به صورت بیماری های ژنتیکی و عفونی بروز می کند کاملا اختصاصی هستند و بر ضد پریون ها در بدن پاسخ ایمنی مصونیت زا ایجاد نمی شود، بنابراین تشخیص الودگی یا بیماری با بررسی پادتن ها غیر ممکن است. تنها راه شناسایی عامل بیماری در بافت آسیب دیده می شود. بنابراین گرچه بهترین راه تشخیص بیماری های پریونی، علائم بالینی است ولی تشخیص قطعی بایستی بافت یا مایع مغزی – نخاعی مورد آزمایش های پیشرفته ای قرار گیرد.

به تازگی مشخص شده است که پروتئین هایی مشابه پریون ها به نام CPEB، می توانند در تشکیل حافظه در مغز نقش داشته باشند، این پروتئین ها در اثر سیگنال های الکتریکی که از پیام های عصبی می رسنند تغییر فرم داده و به شکل پریون ها در می آیند.

فرم عفونی پریون ها دارای ساختار بتای بیشتری است و تولید بافت های فیبری می کند و سبب کاهش دندریت و رشد نور و گلیا می شود. جنون گاوی، اسکراپی در گوسفندان، بیماری کور و در انسان در اثر پریون ها ایجاد می شوند.

پریون ها به گرما، تشعشعات یونیزه و اشعه ماوراء بنفش UV مقاوم هستند، بیماری های پریونی در انسان به 3 صورت اسپورادیک، عفونی و ژنتیک دیده می شوند. در بیماری CJD ، 90-80% موارد را ابتلای اسپورادیک تشکیل می دهد.

خواص مهم پریون ها: • اندازه : که از صافی های با قطر SO – 25 نانومتر عبور می کنند. • پایداری در برابر حرارت: در درجه حرارت 90 درجه سانتی گراد به مدت طولانی و در اتوکلاو بیش از یک ساعت زنده می مانند. • وزن مولکولی: چون اشعه یونیزان روی آن اثر ندارد وزن آن حدود 150-64 کیلو دالتون است. • مقاومت کامل به آلوئیدها، نوکلئازها، اشعه، حلال های آلی، دترجنت های غیریونی، • مقاومت نسبی به انز، استون ، اتیلن اکسید. • مقاومت به پروتئازها، اکسید کننده قوی و حلال های آلی قوی.

فرم طبیعی پریون، پروتئینی با 253 اسید آمینه است که بیش ترین تجمع آن در سطح سلول های عصبی می باشد و در ساختمان آن مقدار زیادی زنجیره آلفا وجود دارد و ژن مولد آن در انسان روی باز روی کوتاه کروموزوم 20 قرار دارد و در روی موش روی کروموزوم شماره 2 است. این ژن فقط از یک اگزون تشکیل شده و فاقد انیترون است و در دستگاه گلژی، گلیکوزیله می شود و سپس به سطح خارجی سلول متصل می شود. موتاسیون در یکی از بازهای آلی ان می تواند بیماری پریونی ایجاد کند.

آنسفالو پاتی های اسفنجی شکل قابل انتقال عبارتند از: • انسفالو پاتی های اسفنجی شکل گاویBSE مشهور به جنون گاوی • کورو KURU: همراه با پدیده آدمخواری • اسکراپی گوسفندان • بیماری کروتزفیلد – جاکوب CJD همراه با پیوند قرنیه. • بی خوابی کشنده خانوادگی

تمامی این بیماری ها دارای 4 مشخصه می باشند: • اسفنجی شدن بافت عصبی مرکزی، • از دست رفتن و کاهش تعداد نورون ها در سیستم اعصاب مرکزی • استروسیتوز تجمع و افزایش آستروسیت ها • تشکیل پلاک های امیلوئید.

جنون گاوی • Bovine Spongiform Encepho Lopthy: • در سال 1986 بیماری کشنده ای مشابه به اسکراپی گوسفندان در میان گاوها در انگلیس همه گیر شد. این بیماری که با اسفنجی شدن مغز همراه بود، آنسفالو پاتی اسفنجی شکل گاوی BSE نامیده شد. جنون گاوی دارای دوره نهفتگی طولانی بین 5-2 سال می باشد. بیماری از طریق فرآورده های گوشتی منتقل می شود و پریون بعد از ورود به دستگاه گوارش گاو و استقرار در پلاک های پی یر خود را به سیستم اعصاب مرکزی می رساند. در دوره کمون بیماری گاو الوده هیچ علامت مشخصی را نشان نمی دهد.

به همین دلیل عموما در گاوهای نر کمتر از 2 سال بیماری بروز نمی کند چون بسیاری از آن ها در 3-2 سالگی کشتار می شوند وهنوز علامتی از بیماری در آن ها بروز نکرده استف ممکن است بیماری به مصرف کنندگان انتقال یابد. • بیماری شامل تغییرات رفتاری مانند هیجان زدگی و بی قراری حیوان و از دست رفتن پیش رونده هماهنگی عضلانی و کارکرد حرکتی حیوان است. در مراحل پیشرفته بیماری کاهش وزن و انقباضات ظریف عضلانی در گردن و تنه حیوان بروز می کند و حیوان به شیوه ای غیر طبیعی گام بر میدارد و از گله جدا می شود و افزایش خارش، بی اشتهاییف حالت تهاجمی و افزایش تحریک پذیری دام ادامه می یابد، مرگ معمولا در طول یک سال از شروع علائم رخ می دهد و درمانی وجود ندارد.

راه تشخیص بیماری جنون گاوی: • رنگ آمیزی ایمینوهیستوشیمی، تست الایزا و وسترن بلات است که بر روی مغز حیوان الوده انجام می شود. آزمایش های ایمینوهیستوشیمی می تواند بر روی بیوپسی لوزه و فوکییال های لنفاوی هم انجام شود، بررسی میکروسکوپی مغز، وجود حفرات اسفنجی یا واکوئل هایی را که خاص بیماری های پریونی هستند که بیش تر در ماده خاکستری و محل استقرار جسم سلولی نرون ها ایجاد می شوند و کمتر درماده سفید که حاوی رشته های طویل آکسون مسئول انتقال پیام های عصبی است، ضایعه ایجاد می شود. در بررسی میکروسکوپ الکترونی، توده ای از فیبریل های پروتئینی مشاهده شده است.

کورو: KURU • این بیماری کشنده و پیش رونده منحصرا در کشور گینه نو و در بین قبایل آدمخوار دیده می شود: • افراد این قبیله که مشابه دوران پارینه سنگی زندگی می کردند، در رسوم مذهبی، مغز بستگان فوت شده خود را می خوردند. در این سنت مغز مردان مرده را به صورت سوپ ویزه تهیه می کردند که خوردن آن برای زن و فرزندان وی ضروری بود. از این طریق بیماری در این قبیله گسترش یافت، بیماری امروزه نادر است. بیش تر ضایعه از مخچه دیده می شود، کورو بیش تر در مخچه دیده می شود و اولین بیماری پریونی شناخته شده در انسان بود و از نظر پاتولوژی و کلینیکی شباهت زیادی به بیماری اسکراپی در گوسفندان دارد.

کورو در زبان محلی به معنی رعشه است و دوره کمون بیماری 4 سال می باشد و ممکن است تا پیش از 20 سال نیز طول بکشد . اولین نشانه بیماری عدم تعادل در حرکت و هذیان بوده که اغلب با رعشه خفیف بدن همراه می شود، بعدا بی نظمی کامل حرکت آتاکسی و رعشه شدید ظاهر می گردد. بیماری همیشه کشنده است و معمولا سیر ان شش تا نه ماه به طول می انجامد.

تغییرات اسیب شناسی کورو مشابه اسکراپی می باشد، ازبین رفتن نورون هاف ضایعات اسفنجی در ماده خاکستری و آستروستیوز را شامل می گردد. پلاک های آمیلوئید در نیمی از بیماران گزارش شده است که این پلاک ها عمدتا در مخچه یافت می شوند، در این بیماری معمولا التهاب در دستگاه عصبی مرکزی دیده نمی شود.

بیماری اسکراپی: Scrapie • یک بیماری دژ نراتیو است که سیستم اعصاب مرکزی گوسفند را تحت تاثیر قرار می دهد، اسکراپی اختلال عصبی شایع در گوسفندان و شایع ترین بیماری پریونی در بین حیوانات است، به نظر می رسد حدود 20 نوع مختلف از بیماری اسکراپی بادامنه ای از گوناگونی در نشانه های بالینی و آسیب شناختی وجود داشته باشد.

این بیماری حدود 250 سال قبل اولین بار در انگلستان گزارش شده است . این بیماری در بز هم دیده شده است، گوسفندان مبتلا به خارش شدید شده و به تدریج موهای بدن خود را از دست خواهند داد. • در ابتدا یعنی قبل از شروع خارش شدید تغییرات رفتاری در حیوان مشاهده می شود و با پیشرفت بیماری، لاغری و کاهش وزن علی رغم وجود اشتها مشاهده می گردد. حالت راه رفتن دام غیر طبیعی شده و سیر بیماری از چند هفته تا بیش از یک سال متغیر بوده ولی معمولا از شش هفته تا شش ماه به طول می انجامد و زمین گیری درنهایت مرگ روی می دهد.

CJD : یک بیماری پیش رونده نخاع است که در میانسالی و پیری دیده می شود. این بیماری دومین بیماری پریونی شناخته شده در انسان استکه در حدود 1 نفر در یک میلیون در سراسر جهان به یک اندازه یافت می شود. پاتولوژی این بیماری به صورت آتروفی مغزی، کاهش نورونی و پیدایش آستروسیت ها و ایجاد واکوئل های فراوان در نورون و استروسیت ها است.

پلاک های آمیلوئید محتوی PrP غیر طبیعی است و در ابتدا اضطراب ، خستگی، سرگیجه و سر درد شایع است و پس از شروع دمانس، تظاهرات ضعف و سستی اندام ها وافزایش رفلکس ها، تشنج و علائم مخچه ای شایع است.

CJD به وسیله ی الکترودهای سوزنیآلوده و قرنیه های پیوندی از افراد آلوده قابل سرایت است و نیز از طریق تزریق هورمون رشد GH نیز اتفاق می افتد، در بررسی های آزمایشگاهی، دیده شده است که تمامی این بیماری ها قابلیت انتقال به شامپانزه ها و نوعی خوک را دارند . از این نظر این بیماری ها عفونی هستند.هم چنین موتالسیون در ژن PRNP ایجاد اشکال ارثی می کندو بنابراین بیماری های پریونی هم ارثی و هم عفونی و قابل انتقال هستند.

بی خوابی کشنده خانوادگی: • از جدیدترین بیماری پریونی شناخته شده در انسان است که علائم آن بی خوابی غیر قابل درمان و مشکلات در ما توفیت های خود کار بدن و مشکلات حرکتی است و آتروفی هسته تالاموس، توهم، گیجی در مراحل بعدی اتفاق می افتد. افزایش دمای بدن، افزایش فشارخون ، نیز از عوارض بیماری می باشد.

نتیجه گیری: • تفاوت فرم طبیعی و غیر طبیعی پریون ها از نظر شکل فضایی است و این تغییر فرم فضایی باعث ایجاد مقاومت نسبت به حرارت و عوامل فیزیکی و شیمیایی می شود. وجود صفحات تبای زیاد از مشخصات کلیدی پریون غیر طبیعی می باشد.

Refrences: • 1 Hay baeck J, Heikenwalder M , Klevenz B, et al. Aerosols transmit Prions 2011 • 2- Bos que PJ, Tyler KL. Prions and prion Diseases of the central nervous system • Tran smissible neurodegenerative disease . In : Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Benntts Principles and partice of In fections D isease,7th ed , Philadelphia, PA: churchill Living Ston, 2010 • 3- Andrews NJ,forring ton CP, ward HJT etal. • Deaths from Variant Creutzfeldt – Jakob Disease in the UK. Lancet 2003,361:751-1

بسم الله الرحمن الرحیم