Modelli a compartimenti

1. Modelliacompartimenti • Modelli funzionali di sistemi strutturalmente complicati • Separazione del sistema in un numero finito di componenti detti compartimenti o stati • I compartimenti interagiscono tra loro mediante scambio di materiale • I compartimenti sono regioni dello spazio reali o definibili idealmente

2. Ambiti di applicazione • Sistemi biologici e fisiologici • Studio e controllo dei sistemi metabolici degli organismi viventi • Cinetica delle reazioni chimiche • Farmacocinetica • Sistemi ecologici • Sistemi sanitari

3. Definizioni • Compartimento: quantità di materiale (o sostanza) che si comporta in maniera omogenea (composto perfettamente miscelato) dal punto di vista cinetico (o del ricambio)Esempio:quantità di sangue nel sistema cardiocircolatorio • Spazio o volume: la sostanza occupa uno spazio fisico o idealeEsempio:spazio extracellulare in un organo • Interconnessione: definisce le direzioni e i versi di scambio della sostanza tra un compartimento e l’altro

4. Costruzione del modello • Conoscenza adeguata del campo dal quale proviene il fenomeno • Utile semplificazione del fenomeno • Appropriata rappresentazione matematica di tipo parametrico: equazioni e significato dei parametri • Numero dei compartimenti • Numero e tipo delle interconnessioni, per lo scambio di materiale • Identificabilità strutturale  parametri del modello definiti univocamente a partire dai dati sperimentali: unicità delle soluzioni di equazioni non lineari • Stima parametrica ottima: minimizzazione errore

5. Precisazioni • N. di compartimenti: almeno due • Flusso di materiale: il materiale viene scambiato attraverso le interconnessioni, passando o trasformandosi fisicamente e chimicamente; il materiale entra e/o esce dal sistema • Sistema aperto o chiuso: con o senza scambi con l’ambiente esterno • Sistema reversibile o irreversibile: scambi bidirezionali o unidirezionali

6. 1 3 2 k21 u1(t) k12 k23 k31 k32 k03 Schema a blocchi Esempio di sistema aperto a 3 compartimenti u1(t) ingresso kij parametri del modelloil primo pedice indica il compartimento di arrivo, il secondo pedice indica il compartimento di partenza; il pedice ‘0’ indica lo spazio esterno

7. Tipi di modelli a compartimenti aperto, reversibile chiuso, reversibile k02 k21 k32 k03 1 2 3 chiuso, irreversibile (o catenario chiuso) aperto, irreversibile (o catenario aperto) k21 k21 k21 1 1 1 2 2 2 k12 k12

8. Modello mammillare Sono formati da un compartimento centrale che scambia in modo reversibile con alcuni compartimenti periferici e in modo irreversibile con l’esterno 3 k21 k31 k14 1 4 2 k12 k41 k13 k01

9. 1 3 2 k21 u1(t) k12 k23 k31 k32 k03 Principio di conservazione della massa Il modello matematico relativo allo schema a compartimenti può essere ottenuto attraverso l’equazione del bilancio di massa Bilancio di massa. La variazione nel tempo della quantità di sostanza all’interno di un compartimento (velocità di cambiamento) è pari alla differenza tra la velocità della sostanza in ingresso al compartimento e la velocità della sostanza in uscita dal compartimento Con riferimento al compartimento 1 dell’esempio, si ha:

10. Equazioni di stato e uscita 1 3 2 k21 u1(t) k12 k23 k31 k32 k03 Sistemi dinamici lineari n. equazioni di stato = n. compartimenti kij costanti  sistema stazionario nei parametri

11. Coefficienti frazionali di trasferimento I parametri kij del modello a compartimenti esprimono la velocità con cui avviene il processo di passaggio della sostanza da un compartimento ad un altro Dimensionalmente:kij = [t-1]  Talora viene pertanto anche chiamato ‘ritmo di rinnovamento o di trasferimento’ Con riferimento al semplice modello a un solo parametro k21, in ogni istante, esce dal compartimento (1) ed entra nel compartimento (2) una frazione costante della quantità di sostanza esistente in (1) in quel momento P.es.: k21=0.1, con t espresso in minuti, indica che la sostanza esce dal compartimento alla velocità del 10% al min. k21 1 2

12. Modello della farmacocinetica (farmaco ingerito per via orale) Circolazione sanguigna q2(t) Tratto gastro-intestinale q1(t) 1 2 k21 k02 I(t) I(t) =intensità di introduzione del farmaco k21= costante di distribuzione del farmaco k02 = costante di eliminazione del farmaco qi(t) = quantità di farmaco nei compartimenti (i=1,2) c2 = concentrazione ematica V2= volume ematico costante 5 litri

13. Farmacologia In farmacologia si studia q2(t) o c2(t) per valutare la dose D del farmaco Effetti noti dei principi attivi del farmaco + = Dosaggio ottimale del farmaco c2(t) tmax=tempo di massima azione t1/2= tempo di emivita

14. Esercizio di farmacologia Valutare il dosaggio e i tempi di azione massima e di emivita di un farmaco introdotto oralmente, affinché la sua massima azione corrisponda a una concentrazione ematica di 10 mg/litro, con le seguenti specifiche: Volume ematico V2= 5 litri I(t) = I0(e-t – e-3t) mg/s 1/k21 = 30 min 1/k02 = 2 h Col dosaggio trovato, valutare nuovamente i tempi caratteristici raddoppiando la costante di tempo di eliminazione (cioè 1/k02 = 4 h) per simulare un’insufficienza renale, traendo le dovute conclusioni.

15. Modello della diffusione tra membrane cellulari Hp: permeabilità di membrana diversa nelle due direzioni c1(t), c2(t) =concentrazioni V1, V2=volumi costanti h12h21 =coefficienti di diffusione che dipendono dalle caratteristiche chimico-fisiche di solvente e soluto S=superficie membrana d=spessore membrana Membrana semipermeabile Legge di Fick. Il flusso di diffusione della sostanza attraverso la membrana è proporzionale al gradiente di concentrazione tra le due regioni k12 Compartimento extracellulare q2(t)=V2c2(t) Compartimento intracellulare q1(t)=V1c1(t) k12 1 2 k02 k21 k21

16. Modello dei flussi ospedalieri u2(t) f1(t ) =frazione persone presenti nel territorio locale (TL), rispetto ai residenti locali f2(t) =frazione di persone presenti nel territorio esterno, (TE), rispetto ai residenti esterni f3(t) =frazione di persone in cura all’ospedale, rispetto alla capacità media n1, n2, n3 = residenti locali, residenti esterni, capacità ospedale (n. medio pazienti giornalieri serviti) k12/k21=coeff. frazione giornaliera relativa persone che si muovono da TE/TL a TL/TE k31/k32=coeff. flussi persone da TL/TE a O (esclusi visitatori, personale sanitario, ecc..) k13=coeff. pazienti da O a TL y(t)= morti u1(t) /u2(t) =bilancio input-output TL/TE tvalutato in giorni (g) u1(t) k21 1 Territorio locale 2 Territorio esterno k12 k31 k32 k13 3 Ospedale y(t)=k03n3f3(t) Hp: I pazienti vengono dimessi solo su TL, quelli su TE transitano da TL per k21. Non si considerano morti direttamente su TL mentre quelli su TE che non accedono a O sono compresi in u2(t), dove vi sono anche migrazioni (immigrati-emigrati), turisti, eccu1(t) comprende gli stessi soggetti di TE, tranne i morti considerati tutti in O

17. Equazioni modello dei flussi ospedalieri u2(t) u1(t) k21 1 Territorio locale 2 Territorio esterno k12 k31 k32 k13 3 Ospedale y(t)=k03n3 f3(t)

18. Esercizio: analisi dei flussi ospedalieri Con riferimento al modello a 3 compartimenti dei flussi ospedalieri, sono dati i seguenti valori e le seguenti specifiche: • n1 =100000; n2 =3000000; n3 =1000 • Giornalmente entrano ed escono dall’ospedale l’80% di pazienti, il restante 20% sono ricoverati per più di un giorno. • Il 90% dei pazienti giornalieri proviene dal territorio locale (TL), il 10% dal territorio esterno (TE) • Il 10% di persone esce giornalmente da TL verso TE per lavoro, turismo, ecc. • Lo 0.33% di persone del TE entra nel TL per gli stessi motivi. • Il numero giornaliero di deceduti in ospedale è lo 0.5% dei pazienti presenti. • L’ingresso a TL comprende 3 nascite e 2 migranti al giorno. • L’ingresso a TE comprende 40 migranti e 5 perdite (differenza morti-nati). Valutare la dinamica dei pazienti in cura all’ospedale conseguente ad un improvviso aumento di turisti su TL del 50% rispetto ai residenti, in una settimana, e successiva uscita degli stessi durante il mese successivo.