La Cardiologia Preventiva nella Pratica Clinica

1. La Cardiologia Preventiva nella Pratica Clinica Fattori ematologici ed iperomocisteinemia Pompilio Faggiano Learning Center ANMCO – Area Prevenzione Firenze 22-24 Ottobre 2001

2. Distribuzione del colesterolo totale:Pazienti con e senza eventi coronarici Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up Senza eventi Il 35% di eventi coronarici si verifica in pazienti con TC < 200 mg/dL Con eventi 150 300 250 200 Colesterolemia totale (mg/dL) Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.

3. Nuovi parametri di valutazione del rischio coronarico Fattori di rischio diversi dai lipidi Omocisteina Fibrinogeno Inibitori dell’ attivatore del plasminogeno Proteina C-reattiva Molecole di adesione cellulare

4. Requisiti dei nuovi fattori di rischio cardiovascolare “Consistenza” degli studi prospettici Forza dell’associazione Indipendenza dell’associazione Incremento del valore predittivo Misura standardizzata Bassa variabilità Alta riproducibilità “Plausibilità” biologica Basso costo Modificabilità

5. Marker Assay Conditions Standardized? Prospective Studies Consistent? Additive to TC and HDL-C? Lipoprotein (a) – +/– +/– Homocysteine + +/– +/– tPA and PAI-1 +/– + +/– Fibrinogen +/– + + hs-CRP + + + Utilità clinica di nuovi markers nella valutazione del rischio cardiovascolare Ridker PM et al. - Ann Intern Med1999; 130: 933-937.

6. Lipoproteina(a) Omocisteina Colesterolemia totale Fibrinogeno tPA Antigene Col tot/HDL-C hs-PCR hs-PCR + Col tot/HDL-C 1.0 2.0 4.0 6.0 0 Rischio relativo di infarto miocardico tra uomini di mezza età apparentemente sani: Physician’s Health Study Rischio relativo di infarto miocardico Ridker PM. - Ann Intern Med 1999; 130: 933-937

7. methionine/homocysteine metabolism FOLIC ACID TETRAHYDROFOLATE METHIONINE S-ADENOSYL METHIONINE METHYL ACCEPTOR DMG [BHMT] 5-10 METHYLENE TETRAHYDROFOLATE [MS] [VIT B12] BETAINE METHYLATED ACCEPTOR S-ADENOSYL HOMOCYSTEINE [MTHFR] (VIT B12) 5-METHYL TETRAHYDROFOLATE HOMOCYSTEINE (VIT B6) [CS] CYSTATHIONINE [CL] (VIT B6) CYSTEINE SULFATE

8. Cause di iperomocisteinemia Patologie croniche Insufficienza renale LES Malattie iperproliferative Psoriasi grave Ipotiroidismo Diabete mellito Trapianto Patologie in fase acuta Farmaci Agenti anticonvulsivi Antagonisti di folati (metotrexate) Antagonisti Vit B12 (NO) Antagonisti Vit B6 Farmaci che riducono il colesterolo (colestiramina, colestipolo, ac. Nicotinico) Diuretici tiazidici Ciclosporine Deficit enzimatico e mutazioni Cistationina ß-sintetasi Metionina sintetasi Metilenetetraidrofolato-reduttasi Mutazioni della cobalamina Deficit di vitamine Folati Vit B6 Vit B12 Aumentato consumo di metionina Caratteristiche demografiche Età Sesso maschile Tabagismo Inattività fisica Post-menopausa

9. Livelli plasmatici di OMOCISTEINA e MORTALITA’ in pazienti con cardiopatia ischemica Valutazione prospettica di 587 pazienti con cardiopatia ischemica, seguiti per 4.6 anni Livelli plasmatici di omocisteina misurati in condizioni basali Relazione diretta tra omocisteinemia e mortalità globale Nygard O et Al - N Engl J Med 1997; 337: 230-236

10. Livelli plasmatici di OMOCISTEINA e MORTALITA’ in pazienti con cardiopatia ischemica Omocisteinemia (µmol/L) Mortalità: rischio relativo 9 - 14.9 15 - 19.9  20 1.9 2.8 4.5 Nygard O et Al - N Engl J Med 1997; 337: 230 - 236

11. Studio prospettico di relazione tra incidenza di cardiopatia ischemica e omocisteinemia Risultati Studio ARIC I pazienti arruolati nell’ ARIC sono stati 15792; il follow-up è stato di 3,3 anni I livelli di omocisteina, folati, Vit B12 e B6 non sono stati predittivi Nessun determinante genetico è risultato essere associato con la cardiopatia ischemica Conclusioni: l’ omocisteina non è risultato un fattore di rischio indipendente per cardiopatia ischemica Circulation 1998;98:204

12. Omocisteina come fattore di rischio di malattia cardiovascolare Un elevato valore di omocisteinemia potrebbe essere direttamente correlato con lo sviluppo di aterosclerosi. Un elevato valore di omocisteinemia potrebbe essere correlato con il rischio di patologia cardiovascolare attraverso un aumento dei processi infiammatori un aumento del rischio di trombosi Una riduzione di acido folico e/o vitamina B12 e B6 potrebbero essere la causa principale di un aumentato rischio cardiovascolare. Potrebbero non esserci associazioni casuali tra omocisteinemia elevata e rischio cardiovascolare. Kuller LH et Al - Circulation 1998; 98: 196 - 199

13. “ Homocysteine , a risk factor for coronary artery disease or not? A meta-analysis” T J Cleophas et Al - Am J Cardiol 2000; 86: 1005-1009 Null Hypothesis (95% CI) Heterogeneity Pooled Data (95% CI) 1,58 (1,49-1,68) 1,88 (1,72-2,05) 1,49 (1,33-1,67) 1,62 (1,50-1,74) p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,0000 p < 0,0000 p = 0,01 p < 0,0000 Overall OR* OR small studies (n < 500) OR cohort studies OR case-control studies All 4 analyses showed significant heterogeneity among the studies minimizing the relevance of the pooled date. * OR = odds of CAD in patients with elevate homocysteine levels/odds of CAD in patients with normal homocysteine levels.

14. “ Homocyst(e)ine and cardiovascolar disease: a critical review of the epidemiologic evidence” J W Eikelboom et Al - Ann Intern Med 1999; 131: 363-375 Nuove evidenze derivanti dagli studi epidemiologici indicano una correlazione positiva, dose-dipendente, tra i livelli plasmatici di omocisteina e il rischio di eventi cardiovascolari. Questa correlazione sembra essere indipendente da altri fattori di rischio. Comunque la conclusione che l’ iperomocisteinemia è un fattore di rischio indipendente è parzialmente limitata da alcuni studi prospettici non positivi e dall’ attuale assenza di trials randomizzati che dimostrino che la riduzione dell’ omocisteina sia associata ad una ridotta incidenza di eventi cardiovascolari.

15. Omocisteina, dieta e patologia cardiovascolare: AHA Science Advisory Report La maggior parte degli studi prospettici (ma non tutti) suggeriscono un aumento del rischio di cardiopatia ischemica, ictus e patologia vascolare periferica in presenza di livelli di omocisteinemia > 15 µmol/L. Potrebbe esserci una relazione tra livelli di omocisteinemia > 10 µmol/L, mortalità totale e cardiaca. Non esistono al momento attuale trials clinici che abbiano valutato l’effetto di una riduzione dell’ omocisteina sugli eventi cardiovascolari. Non è consigliato il dosaggio dell’ omocisteina di routine ma solo nei pazienti ad alto rischio o con cardiopatia ischemica in età giovanile. Il trattamento consigliato è con 1 mg di ac. Folico, 25-50 mg di Vit, B6 e 0,5 mg di Vit. B12 al giorno.

16. Riduzione dell’ omocisteinemia: Trials clinici randomizzati in corso VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 3600 pazienti arruolati con anamnesi positiva per stroke o TIA Terapia: folati 2,5 mg Vit. B6 25 mg vs folati 0,2 mg Vit. B6 1 mg SEARCH ( Study of Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine) - US (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 12000 pazienti arruolati con o senza patologia vascolare Terapia: folati 2 mg Vit. B12 1 mg vs placebo con simvastatina 20 o 80 mg/die Vit. B12 1 mg vs placebo senza simvastatina 20 o 80 mg/die

17. Riduzione dell’ omocisteinemia: Trials clinici randomizzati in corso WACS (Women’s Antioxidant and Cardiovascular Disease Study) - US 8000 donne arruolate con o senza patologia vascolare Terapia: folati 2,5 mg Vit. B6 50mg Vit. B12 1 mg vs placebo CHAOS - 2 - US 4000 pazienti con cardiopatia ischemica Terapia: folati 5 mg vs placebo

18. Fibrinogeno plasmatico elevato Fattore di rischio maggiore ed indipendente Studi epidemiologici Analisi cross-sectional Studi clinici Confermano il ruolo del fibrinogeno come un fattore di rischio maggiore ed indipendente per malattie cardiovascolari. Ernst E et Al - Eur Heart J 1995; 16 (suppl A): 47-53

19. Hemostatic factors and incidence of CHD. ARIC Study Von Willebrand Factor SRR 1,19 MEN Antithrombin III SRR 0,93 Fibrinogeno SRR 1,76 Fattore VIII SRR 1,10 Protein C SRR 0,98 WBC SRR 1,68 Incidence per 1000 mg/dl % % mg/dl % 1000/mm3 A R Folsom et al. - Circulation 1997; 96: 1102-1108

20. Multivariate relative risk * and 95% CI of incidence events in relation to 1-SD-Higher Level of hemostatic factors in the ARIC Study MEN WOMEN Event/Factor RR 95% CI RR 95% CI 1,48 †‡ 1,01 1,05 1,13 1,30 † 1,28 † 1,13 † 1,15 † 1,19-1,84 0,86-1,18 0,91-1,20 0,98-1,31 1,18-1,44 1,14-1,44 1,02-1,27 1,01-1,31 1,21 † 0,99 1,02 1,45 ‡ 1,37 † 1,37 † 1,27 † 1,29 † 1,02-1,44 0,81-1,23 0,84-1,25 0,86-2,44 1,22-1,54 1,21-1,55 1,12-1,44 1,13-1,48 CHD Fibrinogen Factor VII von Willebrand factor WBC Total mortality Fibrinogen Factor VII von Willebrand factor WBC RR indicates relative risk. * Relative risks were computed for each factor separately and adjusted by sex-specific proportional hazards regression for age, race, ARIC field center, LDL cholesterol, HDL cholesterol, systolic blood pressure, use of antihypertensives, diabetes, cigarette smoking (status and pack-years), waist-to-hip ratio, and sport index. Number of events: CHD, 200 men and 89 women; total mortality, 237 men and 1774 women. † p < .05 ‡ Because of significant quadratic associations, these two relative risks were per 1-SD increment centered at the mean.

21. Impact of Serum Fibrinogen and Total Cholesterol Levels on Risk of Coronary Events in ECAT 21/305 16/304 Colesterolo totale 11/266 10/281 3/247 Rischio di eventi (%) 5/311 9/261 10/282 Alto 4/306 Medio Basso Basso Medio Alto Fibrinogeno Thompson SG. N Engl J Med1995;332:635-641.

22. Risk Ratio and Confidence Intervals Type of Cohort and Source Population based Rumley et al, 1997 Sweetnam et al, 1996 Folsom et al, 1997 Kannel et al, 1987, 1992 Wilhelmsen et al, 1984, 1992 Meade et al, 1993 Junker et al, 1997 Cremer et al, 1991 Feskens and Kromhout, 1997 Stone and Thorp, 1985 Tunstall-Pedoe et al, 1997 Lowe et al, 1982 Subtotal Preexisting vascular disease Benderly et al, 1996 Toss et al, 1997 Thompson et al, 1995 Haines et al, 1983 Martin et al, 1991 Kostis et al, 1982 Subtotal Total coronary heart disease N. of cases 422 571 348 270 216 183 10 107 41 40 581 235 3144 421 138 106 63 126 20 874 4018 J Danesh et al. - JAMA 1998; 279: 1477-1482 0,5 0 2 4 8

23. Effetti dei farmaci ipolipidemizzanti sul fibrinogeno Nessun beneficio consistente è stato documentato con le statine I fibrati hanno dimostrato un beneficio in molti studi Livelli ridotti con aferesi L’ acido nicotinico ha dimostrato una modesta riduzione in alcuni studi ma non in tutti.

24. Infiammazione ed aterosclerosi L’ infiammazione può determinare instabilità di placca Gli infiltrati leucocitari sono più evidenti nelle placche instabili Le cellule T, i macrofagi predominano nei siti di rottura Citochine e metalloproteine influenzano entrambe la stabilità e la degradazione del cappuccio fibroso La riduzione dei lipidi può ridurre l’ infiammazione di placca attraverso: Riduzione del numero dei macrofagi Ridotta espressione di enzimi collagenolitici (MMP-1) Aumento del collagene interstiziale Ridotta espressione di E-selectina Riduzione dei depositi di calcio Libby P. - Circulation 1995; 91: 2844-2850. Ross R. - N Engl J Med 1999; 340: 115-126.

25. “ The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina” G. Liuzzo et Al - New Eng J Med 1994; 331: 417-24 Un valore di proteina C-reattiva  0,3 mg/dl al momento del ricovero ha una sensibilità del 90% ed una specificità dell’ 82% nel predire futuri eventi cardiovascolari (morte cardiaca, infarto miocardico o necessità di rivascolarizzazione d’ urgenza). La sensibilità sale al 100% nei pazienti con PCR > 1 mg/dl rilevata al momento del ricovero e in quei pazienti in cui viene documentato un suo incremento durante i primi giorni.

26. PCR e hs-PCR La PCR è una proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) in concomitanza con danno tissutale, infiammazione o infezione. I test di misurazione standard della PCR permettono di misurare livelli aumentati fino a 1000 volte in risposta ad infezioni o danni tissutali ma non possono valutare adeguatamente i valori all’ interno del range di normalità I metodi di misura della PCR ad alta sensitività (hs-CRP), come il Dade Behring, permettono di rilevare livelli di PCR entro i limiti di normalità che sono quelli in grado di predire gli eventi cardiovascolari futuri.

27. “ Evaluation of nine automated high-sensitivity C-reactive protein methods: implication for clinical and epidemiological application.” W L Roberts et Al - Clinical Chemistry 2001; 47: 418-425 Manufacturer’s claimed assay range, mg/L Reagent manufactures Methodology Limit of detection, mg/L Dade Behring (Dade) Daiichi Denka Seiken (Denka) Diagnostic Products Corporation Iatron Kamiya Olympus Roche Wako IN IT IT IL IT IT IT IT IT 0,175-11 (initial diluition) 0,2-60 0,05-10 0,1-250 0,05-4 0,1-20 0,5-20 0,1-20 0,05-10 0,02 0,04 0,03 0,02 0,005 0,32 0,08 0,21 0,06

28. hs-PCR e rischio di futuro infarto miocardico in soggetti apparentemente sani Physician Health Study P Trend <0.001 P < 0.001 P < 0.001 P = 0.03 Rischio relativo di infarto 1<0.055 20.056–0.114 30.115–0.210 4>0.211 Quartili di hs-PCR (range, mg/dL) Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.

29. hs-PCR e rischio di futuro infarto miocardico:Effetto del fumo Tutti i pazienti Non-fumatori Rischio relativo di infarto 1 2 3 4 Quartili di PCR Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.

30. hs-PCR e rischio di futuro ictus in uomini apparentemente sani P Trend <0.03 P =0.02 P =0.02 Rischio relativo di ictus ischemico 1<0.055 20.056–0.114 30.115–0.210 4>0.211 Quartili di hs-PCR (range, mg/dL) Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.

31. hs-PCR e rischio di futuri eventi cardiovascolari in donne apparentemente sane Women Health Study P Trend <0.002 Qualunque evento IMA o ictus Rischio relativo 1<0.15 20.15–0.37 30.37–0.73 4> 0.73 Quartili di hs-PCR (range, mg/dL) Ridker PM et al. - Circulation 1998; 98: 731-733.

32. hs-PCR e rischio di eventi cardiovascolari futuri in donne apparentemente sane: sottogruppi a basso rischio Non ipertesi Non dislipidemici Non fumatori Non diabetici Senza familiarità per eventi CV Rischio relativo 1<0.15 20.15–0.37 30.37–0.73 4> 0.73 Quartili di hs-PCRP (range, mg/dL) Ridker PM et al. - Circulation 1998; 98: 731-733.

33. hs-PCR come fattore di rischio per patologia cardiovascolare MRFIT (Kuller 1996) PHS (Ridker 1997) PHS (Ridker 1997) CHS/RHPP (Tracy 1997) PHS (Ridker 1998) WHS (Ridker 1998, 2000) MONICA (Koenig 1999) Helsinki (Roivainen 2000) Caerphilly(Mendall 2000) Britain (Danesh 2000) CHD Death MI Stroke CHD PVD CVD CHD CHD CHD CHD 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 Rischio relativo (quartile superiore vs inferiore)

34. Quintile Range (mg/dL) Risk Estimate 1 0.01–0.069 Low 2 0.07–0.11 Mild 3 0.12–0.19 Moderate 4 0.20–0.38 High 5 0.39–1.50 Highest Population Distribution of hs-CRP in Apparently Healthy American Men and Women Ridker PM et al. Circulation.

35. Livelli elevati di PCR nei soggetti obesi: NHANES 1988-1994 % con PCR  0.22 mg/dL Normali Sovrappeso Obesi Visser M et al. JAMA 1999; 282: 2131-2135.

36. hs-CRP Adds to the Predictive Value of Total Cholesterol in Determining Risk of First MI P = 0.001 Rischio relativo corretto P = 0.002 P = 0.02 PCR >75°percentile – + – + – Col tot >75°percentile – + + Ridker PM et al. - Circulation 1998; 97: 2007-2011.

37. 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 4 4 3 3 2 2 1 1 hs-CRP, Lipids, and Risk of Future Coronary Events: Women's Health Study (WHS) Quartile of TC: HDL-C Quartile of hs-CRP Ridker PM et al. - N Engl J Med2000; 342: 836-843.

38. hs-PCR, Aspirina e rischio di infarto miocardico: Physicians' Health Study Aspirina Placebo Rischio relativo di IMA 1 2 3 4 Quartili di Proteina C-reattiva Adapted from Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.

39. Conclusioni importanti del Physicians’ Health Study I livelli “ basali ” di infiammazione, valutati attraverso la concentrazione plasmatica di PCR, sono predittivi del rischio di infarto miocardico ed ictus ischemico, indipendentemente dai livelli degli altri fattori di rischio. I livelli ematici di PCR non sono associati con un rischio aumentato di trombosi venosa, un evento vascolare non correlato all’ aterosclerosi La PCR non è solamente un marker prognostico a breve termine (come è stato dimostrato nell’ angina instabile), ma è anche un indicatore di prognosi per periodi di tempo relativamente lunghi (> 6 anni). I risultati positivi dell’ Aspirina sembrano dipendere almeno in parte dai livelli di infiammazione, osservazione che sottolinea un’ azione anti-infiammatoria oltre a quella antiaggregante.

40. Effect of HRT on hs-CRP: the PEPI Study 3.0 2.0 1.0 CEE + MPA cyclic CEE + MPA continuous CEE + MP CEE hs-CRP (mg/dL) Placebo 0 12 36 Months Cushman M et al. Circulation 1999; 100: 717-722.

41. Infiammazione, Pravastatina e rischio relativo di eventi coronarici ricorrenti: CARE P Trend = 0.005 Rischio relativo Pravastatina Placebo Pravastatina Placebo InfiammazioneAssente InfiammazionePresente Ridker PM et al. Circulation 1998; 98: 839-844.

42. Effetto a lungo termine della pravastatina sulla hs-PCR:CARE Placebo 0.25 0.24 0.23 0.22 0.21 0.20 0.19 0.18 Concentrazione media di hs-PCR (mg/dl) –21.6% (P=0.007) Pravastatina Basale 5 Anni Adapted from Ridker PM et al. - Circulation 1999; 100: 230-235.

43. Gruppi di studio Lovastatina Placebo NNT C-LDL basso/PCR bassa 0.025 0.022 _ C-LDL basso /PCR alta 0.029 0.051 48 C-LDL alto/PCR bassa 0.020 0.050 33 C-LDL alto/PCR alta 0.038 0.055 58 PCR in associazione con il Col-LDL come metodo per raggiungere il target della terapia con statine nella prevenzione primaria: AFCAPS/TexCAPS Frequenza di eventi C-LDL medio = 149.1 mg/dLPCR medio = 0.16 mg/dL Ridker PM et al. - N Engl J Med 2001; 344: 1959-1965.

44. 12 settimanevs. basale 24 settimanevs. basale 24 sett. ITTvs. placebo Effetto della pravastatina sui livelli di PCR nella prevenzione primaria e secondaria: PRINCE Prevenzione Primaria Prevenzione Secondaria Variazione della PCR, % * **p<.005vs. basale *p<.001vs. basale ** * ** * Albert MA et al. JAMA 2001;286:64-70.

45. hs-PCR: Applicazioni cliniche potenziali In associazione allo screening lipidico nella valutazione di pazienti ad alto rischio per coronaropatia Valore prognostico nella sindrome coronarica acuta Strumento per migliorare il target della terapia con statine nella prevenzione primaria L’ infiammazione rappresenta un nuovo target per la prevenzione ed il trattamento delle malattie cardiovascolari.