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ONCOFARMACOGENÓMICA

JORNADAS: MEDICINA INDIVIDUALIZADA UNA OPORTUNIDAD PARA EL SISTEMA SANITARIO. ONCOFARMACOGENÓMICA. 26-Octubre-2005. H.CLÍNICO SAN CARLOS MADRID. EDUARDO DÍAZ-RUBIO. ???. 2000 (BIO). 2005. Tendencias en el tratamiento. Nuevos fármacos Nuevas clases de fármacos Nuevas combinaciones

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  1. JORNADAS: MEDICINA INDIVIDUALIZADA UNA OPORTUNIDAD PARA EL SISTEMA SANITARIO ONCOFARMACOGENÓMICA 26-Octubre-2005 H.CLÍNICO SAN CARLOS MADRID EDUARDO DÍAZ-RUBIO

  2. ??? 2000 (BIO) 2005 Tendencias en el tratamiento • Nuevos fármacos • Nuevas clases de fármacos • Nuevas combinaciones • Nuevas vías para fármacos antiguos • Marcadores moleculares para individualizar el tratamiento >RR >TTP >SG BC Tratamiento Empírico • RP y RC limitadas % pacientes • Preocupación: QoL, reducción dosis • suspensiones, duración QT • No respuesta: Tox-Inaceptable 1960 (MONOQT) 1980 (POLIQT) CITOTÓXICOS:alquilantes análogos platinos antimetabolitos inh.topoisomerasa antimucrotúbulos avanzada adyuvante neoadyuvante combinación ANTIHORMONAS Avances significativos en el tratamiento del cáncer en los últimos 40 años

  3. ONCOFARMACOGENÉTICA ONCOFARMACOGENÓMICA Variabilidad genética (diversidad interpersonal) Toxicidad Eficacia Metabolismo Bases genéticas (biología molecular) Identificación de posibles dianas terapéuticas Desarrollo de nuevos fármacos efecto de los fármacos Tratamiento individualizado

  4. Un cambio en el conocimiento Cancer signalling pathwaysCirca 1975

  5. Visión simplificada (2004) Sistema inmune angiogénesis Cel.Endotelial

  6. Un cambio conceptual

  7. QUIMIOTERAPIA CLÁSICA (citotóxicos) Visión Moderna APOPTÓSIS Célula cancerosa DNA MICROTÚBULOS NUEVA QUIMIOTERAPIA (citostáticos) Señales de transducción Apoptósis Angiogénesis Interacción celular Célula cancerosa

  8. Cel.Endotelial NUEVOS FÁRMACOS BASADOS EN LA INHIBICIÓN DE LAS SEÑALES DE TRANSDUCCIÓN Inhibidores de los receptores de los FC Célula Cancerosa Inhibidores señales de transducción intracelular (PKA,ras,MAPK,PKC) • POTENCIALES VENTAJAS • Sinergismo con QT y RXT • Diferente toxicidad (baja) • Mayor Selectividad acción • Deseable para ttos crónicos • Administración fácil (oral o iv) Anti-apoptósis (bcl2,AKT) Inhibidores Angiogenesis (VGFR)

  9. Nuevas dianas terapéuticas: Selección de pacientes

  10. BCR-ABL ATP sustrato LMC NORMAL 22 9 9 22 BCR Translación recíproca (22q11) 2º o 3º exón Cr.PH ABL (9q34) 2º exón FUSIÓN BCR-ABL Inhibidor señal de transducción (STI571: Imatinib) Proteina TK quimérica (citoplasmática) P210

  11. BCR-ABL KIT PDGFR c-KIT T.ESTROMALES GI (GIST) STI571 Inhibe TK Mutaciones en GIST: 90% SCF duplicación exón 9: 13% dominio yuxtamembrana mutación exón 11: 71% mutación exón 13: 4% TK1 PROLIFERACIÓN Y DIVISIÓN TK2 mutación exón 17: 4% STI571: Imatinib

  12. La familia HER de receptores y fármacos anti-rHER Trastuzumab (Herceptine®) Cetuximab (Erbitux®) Dianas Extracelulares Anticuerpos monoclonales Anti-HER Pertuzumab (Omnitarg®) Gefitinib (Iressa®) HER2 HER1 EGFR HER3 HER4 Erlotinib OSI-774 (Tarceva®) Dianas intracelulares Inhibidores de TK Lapatinib GW572016 CI-1033

  13. SOBREEXPRESIÓN GENES HER2 1 mRNA HER2 2 3 PROTEINA HER2 AMPLIFICACION FC Cáncer de Mama: 30% sobreexpresan Her2 neu Confiere un peor pronóstico Inmunohistoquímica o FISH

  14. Herceptin plus chemotherapy vs Herceptin in MBC RR=0.76 p=0.025 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 25.4 months (­25%) Probability of survival 20.3 months H + CT CT 0515253545 Time (months) CT patients treated with Herceptin® after disease24%62%65% progression Slamon DJ et al. N Engl J Med 344:783,2001

  15. October 20, 2005, volume 353 Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer (pp: 1659-1672)Martine J. Piccart-Gebhart, et al.-, for the Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer (pp: (pp: 1673-1684)Edward H. Romond, et al.- Combined Analyisis of NSABP-B31/NCCTG-N9831

  16. DISEASE-FREE SURVIVAL % alive and disease free 8.4%

  17. Combined Analysis ofNSABP-B31/NCCTG-N9831 Disease-Free Survival ACTH 87% 85% ACT 18% 75% % 67% NEvents ACT1679261 ACTH1672134 HR=0.48, 2P=3x10-12 B31/N9831 Years From Randomization

  18. Disease-Free Survival B-31 N9831 100 100 ACTH ACTH 87% 87% 90 85% 86% ACT 90 ACT 78% 80 80 74% % 66% 68% 70 70 N Events N Events ACT 807 90 60 ACT 872 171 60 ACTH 808 51 ACTH 864 83 HR=0.55, 2P=0.0005 HR=0.45, 2P=1x10-9 50 50 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Years From Randomization

  19. cdk2 R R E2F Rb K K RAS RAF SOS pY pY GRB2 ciclina pY p27 • IMC-C225 • ABX-EGF • -EMD7200 mab INHIBICIÓN EGFR • Bases • Sobre-expresión EGFR • Fenotipo agresivo TKI • ZD1839 • OSI 774 PI3-K MEK STAT Inhibición señal PTEN AKT ACTIVIDAD PLEIOTRÓPICA MAPK mTOR P sinergismo Síntesis DNA G1 RXT QT E2F Inhibición ciclo celular S apoptósis - caspasas - bax bcl2 angiogénesis: VEGF bFGFf IL-8 metástasis - MMP-6

  20. IMC-225 (CETUXIMAB) ¿ES UN MARCADOR CLÍNICO DE RESPUESTA? Saltz.- ASCO 2001 CON RASH ACNEIFORME SI (N=89) NO (N=31) RESPUESTAS 26/89 (29%) 2/62 (3%) P<0.001 CONFIRMADO EN EL ESTUDIO BOND (ASCO 2003) El nivel de expresión del EGFR (+/++/+++) no se correlaciona con la respuesta

  21. Angiogenesis is involved throughout tumour development Premalignant stage Malignant tumour Tumourgrowth Vascularinvasion Dormantmicrometastasis Overtmetastasis (Avascular tumour) (Angiogenicswitch) (Vascularisedtumour) (Tumour cellintravasation) (Seeding indistant organs) (Secondary angiogenesis) Size 1-2 mm about 106 cells dormant Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression Vascularisation is required to convert an in situ carcinoma into a rapidly growing malignancy Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

  22. Bevacizumab therapy: effects onhuman tumour vasculature disorganised, twisted and leaky tortuous, hyperpermeable Bevacizumab Regression of existing (immature) vessels Reduces interstitial fluid pressure vessel density Increases drug delivery Antitumoral Effect Modified Normal Abnormal balance proliferation/apoptosis balance proliferation/apoptosis imbalance proliferation/apoptosis Sinergism (tumor growth and mts) Adapted from Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9 Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7 Tong R, et al. Cancer Res 2004;64:3731–6 • Inhibition of new tumour blood vessel growth

  23. Phase III trial of IFL ± bevacizumab in metastatic CRC (AVF2107g): progression-free survival Median progression-free survival (months)IFL + placebo: 6.2 (95% CI: 5.6–7.7)IFL + bevacizumab: 10.6 (95% CI: 9.0–1.0)HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66), p<0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Beneficio: 46% Probability of being progression-free IFL + bevacizumab IFL + placebo 6.2 10.6 0102030 Progression-free survival (months) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

  24. TTO AP morfología IHQ MODELOS TUMORALES ANIMALES MUTACIONES EXPRESION GENES POLIMORFISMOS (SNPS) TTO INDIVIDUALIZADO ESTUDIO F.PRONÓSTICO F.PREDICTIVOS DE RESPUESTA MINIMIZAR LA TOXICIDAD RESISTENTES SENSIBLES ONCOFARMACOGENÓMICA yONCOFARMACOGENÉTICA BIOPSIAS Y MUESTRAS

  25. Unidad Inv.Clínica: • Data managers • Monitores • Administrativos • Becarios • Espacio físico • Fase I • Alianzas de Investigación • Grupos Cooperativos (Nac. e Int) • Red C.Cancer I.Carlos III • Proteómica (U.Investigación) • Cél.Tum.Circ. (Análisis Clínico) • Anatomía Patológica • Servicios Quirurgicos • Unidad Laboratorio: • Biólogos, químicos (staff) • Becarios • Laboratorio propio SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA HCSC Unidad asistencial: • Médicos • DUES • Auxiliares • Administrativos • Celadores • Psicólogos Consultas H.Día Hospitalización Paliativos Domicilio • Unidad Gestión Clínica: • Comité Dirección • Comité Asesor

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