Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

1. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou Septembre 2009

2. La pharmacologie Pharmacologie (pharmacology) Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison. Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants. Cette définition couvre un champ extrêmement large puisqu’elle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voir ces termes). http://www.chu-toulouse.fr/IMG/pdf/LEXIQUE_PARTIE_I.pdf

3. La pharmacologie Pharmacocinétique Pharmacodynamie Actiondu médicament sur l’organisme Actionde l’organisme surle médicament

4. PHARMACODYNAMIE PHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Les étapes de la genèse d’un effet Bactéries Insectes Parasites Interactions Cibles pharmacologiques Concentrations Plasma Concentrations Biophase Réponse fonctionnelle Action cellulaire

5. Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques • Mécanismes d’action des médicaments • Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... • Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... • Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …

7. Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques • Mécanismes d’action des médicaments • Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... • Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... • Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables … • Mécanismes du devenir des médicaments dans l’organisme • Physiologie, biopharmacie • ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ... • Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …

8. Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects quantitatifs • Quantification des effets des médicaments • Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif • Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet • Quantification des processus ADME • Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires • Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

9. Relations dose-exposition-effet Dose Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration

10. Relations dose-exposition-effet A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque Dose Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique

11. Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme variabilité pharmacodynamique

12. variabilité pharmacocinétique Différences interspécifiques d’origine pharmacocinétique

13. Exposition

14. PHARMACODYNAMIE Exposition Effets

15. PHARMACODYNAMIE Seuil Minimal Exposition Effets

16. PHARMACODYNAMIE Seuil Maximal Seuil Minimal Exposition Effets

17. PHARMACODYNAMIE FENETRE D’INTERET Exposition Effets

18. PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE FENETRE D’INTERET Posologie 1 Posologie Exposition Effets

19. Concentration moyenne Aire sous la courbe des concentrations = AUC PARAMETRES D’EXPOSITION

20. Paramètres pharmacodynamiques Paramètres PD Notions 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum 1 - Efficacité 2 - Puissance 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques 3 - Sélectivité/sécurité

21. Paramètres pharmacocinétiques Paramètres PK Etapes 1 - Biodisponibilité 1 - Absorption 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie

22. Paramètres pharmacocinétiques http://www.icp.org.nz/  click

23. Clairance Biodisponibilité Clairance Biodisponibilité • Dose = • Dose = X Exposition cible X AUC La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie

24. Clairance Biodisponibilité • Dose par unité de temps = X Concentration cible La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques

25. La modélisation en pharmacocinétique Les différentes approches • Approche par les moments statistiques • Modèles compartimentaux • Modèles physiologiques • Modèles pharmacocinétiques/ pharmacodynamiques • Pharmacocinétique de population 25

26. Observations 1 Concentrations 1 2 Temps 2 3 1 Les modèles compartimentaux 26

27. Compartiment central Compartiment périphérique poumon tissus organes coeur rein foie K12 Périphérique 2 Central 1 K21 K10 Bases physiologiques des modèles compartimentaux 27

28. Organisation anatomique Sang Poumons Foie Reins Circulation capillaires fenêtrés viscères splanchniques Circulations capillaires moins perméables muscle 2 3 1 Bases physiologiques des modèles compartimentaux Modèles mamillaires 28

29. 1 2 3 Espaces hydriques PLASMA CELLULE eau intracellulaire eau extracellulaire Bases physiologiques des modèles compartimentaux Modèles caténaires 29

30. Les modèles physiologiques Injection bolus QIS Cvenous Injection site VIS CIS QFat Cvenous Fat VFat CFat QTOT Blood (plasma) VBlood CBlood QMuscle Cvenous Muscle VMuscle CMuscle Cblood (arterial) QKidney Cvenous Kidney Vkidney CKidney ClKidney QLiver Cvenous Liver VLiver CLiver QOT Cvenous Other tissues Vot Cot Craigmill 2003