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Eventos adversos de la Triple Terapia y su manejo.

Esteban Gonzalez Ballerga. Hepatología - Hospital de Clínicas. Universidad de Buenos Aires. AAEEH. 7ma. Reunión Científica y 21º Reunión anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales. “Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control”.

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Eventos adversos de la Triple Terapia y su manejo.

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Presentation Transcript

  1. Esteban Gonzalez Ballerga Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires AAEEH 7ma. Reunión Científica y 21º Reunión anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales “Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control” Eventos adversos de la Triple Terapia y su manejo.

  2. Manejo de los efectos adversos Pacientes seleccionados Pacientes no seleccionados

  3. Tratamiento de la Hepatitis C en el coinfectado Pacientes seleccionados Universo del ensayo clínico Pacientes no seleccionados Universo de la practica diaria

  4. Manejo de los efectos adversos Doble terapia Triple terapia

  5. Manejo de los efectos adversos Universo del ensayo clínico Universo de la practica diaria Doble Terapia Triple Terapia

  6. Tratamiento de la Hepatitis C Adhesión Efectividad Terapéutica

  7. Tratamiento de la Hepatitis C hepatólogos infectólogos nutricionistas psiquiatras Manejo Interdisciplinario Trabajador social clínicos especialistas en adicciones grupos de autoayuda

  8. Tratamiento de la Hepatitis C Manejo Interdisciplinario

  9. Manejo de los efectos adversos Informar al paciente y a su grupo familiar Diagnóstico de la enfermedad hepática Efectos adversos del tratamiento Necesidad e importancia de controles clínicos y bioquímicos periódicos Riesgo teratogénico de la terapia y la importancia de utilizar anticoncepción eficaz hasta después de 6 meses de finalizado el tratamiento

  10. Tiempo de aparición de EA Tratamiento de la Hepatitis C en el coinfectado Hematologicos Fatiga Severidad Seudo-gripal Depresión-Ansiedad 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Semana de tratamiento

  11. Eventos adversos en ensayos aprobatorios PEG IFN α 2b 1 µg (n=297) % PEG IFN α 2b 1.5 µg + RBV (n=511)% PEG IFN α2a 180 µg (n=559)% PEG IFN α2a 180 µg + RBV (n=451)% Eventos adversos Inf. en sitio de inyección 47 75 22 23 Fatiga - Astenia 52 66 56 65 Cefalea 56 62 54 43 Fiebre 22 46 37 41 Náuseas 11 29 4 10 Anorexia 5 5 3 4 ↓Peso 26 43 24 25 Hipotiroidismo 20 32 17 24 Dolor Abdominal 15 13 15 8 Mialgias 54 56 37 40 Artralgias 23 34 28 22 *Cuatro protocolos diferentes

  12. Eventos adversos en ensayos aprobatorios PEG IFN α 2b 1 ucg (n=297)% PEG IFN α 2b 1.5 ucg -RBV (n=511)% PEG IFN α2a 180 ucg (n=559)% PEG IFN α2a 180 ucg -RBV (n=451)% Eventos Adversos Insomnio 23 40 19 33 Irritabilidad 28 47 19 30 Depresión 29 31 18 20 Alopecia 22 36 23 28 Piel seca 11 24 4 10 Conjuntivitis 4 4 NI NI Anemia 0 12 3 14 Neutropenia 6 26 21 27 Plaquetopenia 7 5 5 5 Disminución Dosis 32 42 19 36 Suspensión 10 14 7 10 *Cuatro protocolos diferentes

  13. Manejo de los efectos adversos Universo del ensayo clínico Universo de la practica diaria Doble Terapia Triple Terapia

  14. Manejo de los efectos adversos Triple Terapia

  15. Seguridad y tolerabilidad con DAA • Los EA usuales con PR incluyen:1–3 • Fatiga, cefalea, náusea, pirexia y mialgia • Anemia y neutropenia • Depresión, irritabilidad e insomnio • Erupción cutánea • Otras consideraciones de control con DAA* • Telaprevir:4–6 erupción cutánea, prurito, anemia, síntomas ano-rectales, náusea y diarrea • Boceprevir:7,8 anemia, piel reseca, disgeusia y erupción cutánea, neutropenia 1. Pegintron EMA Summary of ProductCharacteristics2. Pegasys EMA Summary of ProductCharacteristics3. Rebetol EMA Summary of ProductCharacteristics4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A 5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A6. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-047. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-2068. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17 * EA común que ocurrió más frecuentemente (p<0,05) vs PR

  16. Visión general de seguridad y tolerabilidad

  17. Estudios de Fase 2/3 con Telaprevir controlados con placebo: Sumario de EA durante la Fase Telaprevir / Placebo a Se refiere al número de pacientes con deceso como consecuencia del inicio de un EA durante la fase de tratamiento con telaprevir / placebo b Incluye 1 paciente que presentó un EA con riesgo de muerto que no se resolvió en su última visita del estudio. El paciente murió posteriormente debido a ese EA http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

  18. Estudios de Fase 3 con Boceprevir: Sumario de EA a lo largo de la terapia 1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206; 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206 (supplementary appendix); 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17

  19. Estudios de Fase 2/3 con Telaprevir controlados con placebo: Sumario de EA durante la fase con Telaprevir/Placebo Otros EA relatados con frecuencia (término preferido) tuvieron una incidencia similar o más baja en los grupos con T12/PR que en el placebo/PR, incluyendo (sin limitación) neutropenia (8% versus 12% con control) http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf *Discontinuación de todas las drogas del estudio en los grupos T12/PR, no analizada dentro de la SSC SSC: categoría de búsqueda especial

  20. Estudios de Fase 3 con Boceprevir: Sumario de EA a lo largo de la terapia *p<0,001 para los grupos con boceprevir versus PR;**p=0,009 (BOC RGT) y p=0.004 (BOC44/PR48) versus PR; †p=0,06 (BOC RGT) y p=0.03 (BOC44/PR48) versus PR;‡p=0,01 (BOC RGT) y p=0.05 (BOC44/PR48) versus PR 1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206 (supplementary appendix)2. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17

  21. Plan de control de la erupción cutánea

  22. Clasificación de la gravedad de la erupción cutánea • Grado 1 (Leve):erupción cutánea localizada y/o erupción cutánea con distribución limitada, con o sin prurito asociada • Grado 2 (Moderada):erupción cutánea difusa involucrando hasta 50% del área de superficie corporal, con o sin descamación de piel, prurito o envolvimiento de membrana mucosa sin ulceración • Grado 3 (Grave):erupción cutánea generalizada involucrando >50% del área de superficie corporal O erupción cutánea que presente cualquiera de las siguientes características • Erupción cutánea con vesículas o burbujas, ulceración superficial de membranas mucosas, despegamiento epidérmico, lesiones-blanco atípicas o típicas, púrpura palpable/ eritema sin blanqueo, reacción a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme (EM), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), o alteración grave de la condición general • Una erupción cutánea con apariencia de nuevas señales y síntomas sistémicos significantes relacionados a inicio y/o progresión de erupción cutánea debe considerarse de grado 3 • Grado 4 (riesgo de muerte): • Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea con erupción generalizada de burbujas Si es discontinuado, el TELAPREVIR no puede reiniciarse Telaprevir French cohort ATU Protocol Disponível en http://www.afssaps.fr

  23. Erupción cutánea leve (Grado 1)

  24. Erupción cutánea moderada (Grado 2)

  25. Erupción cutánea grave (Grado 3)

  26. Erupcióncutánea

  27. Erupcióncutánea

  28. Erupcióncutánea ¿Grado?

  29. 9% 1% Tórax 18% Espalda 18% 9% 9% 18% 18% Estimación del área de superficie corporal (BSA) Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3

  30. Grado 1 Grado 2 Erupción cutánea Grado 3 Grado 4 Guía para interrupción del telaprevir Si es discontinuado, el TELAPREVIR no puede reiniciarse La interrupción del telaprevir por lo general no es necesaria La interrupción del telaprevir por lo general no es necesaria De ser necesaria la interrupción, por ej., por erupción cutánea progresiva, recomendar la discontinuación del telaprevir primero. Si no hay mejora dentro de 7 días a partir de la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción), considerar la interrupción de la ribavirina El telaprevir precisa ser interrumpido de inmediato Si no hay mejora de la erupción cutánea dentro de 7 días tras la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción), interrumpir la ribavirina. Discontinuación inmediata y permanente de todos los tratamientos en caso de sospecha de DRESS, EM, o AGEP Es necesaria discontinuación permanente de TODOS LOS TRATAMIENTOS AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada; DRESS: erupción cutánea a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos; EM: eritema multiforme Telaprevir French cohort ATU Protocol Disponível en http://www.afssaps.fr

  31. Grado 1 Grado 2 Erupción cutánea Consideraciones sobre la droga del estudio: Erupción cutánea de grado 1 y 2 La interrupción del telaprevir en general no es necesaria De ser necesaria la interrupción, por ejemplo, por erupción cutánea progresiva, recomendar la discontinuación del telaprevir primero. Si no hay mejora dentro de 7 días a partir de la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción), considerar la interrupción de la ribavirina • Tratamiento de pacientes con erupción cutánea leve o moderada • Usar corticoesteroides tópicos • Drogas tópicas o sistémicas permitidas pueden intentarse • El seguimiento regular es importante • Limitar la exposición al sol / calor • Sugerir baños con bicarbonato de sodio o avena y ropas anchas El TELAPREVIR no puede reiniciarse si es discontinuado Telaprevir French cohort ATU Protocol Disponível en http://www.afssaps.fr

  32. Erupción cutánea Grado 3 Grado 4 Erupción cutánea de grado 3 e 4 • Grado 3 (Grave): erupción cutánea generalizada involucrando >50% BSA; O erupción cutánea presentando algunas de las siguientes características: • Erupción cutánea con vesículas o burbujas, alteración superficial de membranas mucosas, despegamiento epidérmico, lesiones-blanco atípicas o típicas, púrpura palpable / eritema sin blanqueo, DRESS, EM, AGEP o alteración grave de la condición general • Una erupción cutánea con aparición de nuevas señales y síntomas sistémicos síntomas relacionados al inicio y/o progresión de erupción cutánea debe considerarse de grado 3 • Grado 4 (Riesgo de muerte): TEN, SJS, erupción cutánea con erupción generalizada de burbujas Hay que interrumpir el telaprevir inmediatamente Si no hay mejora de la erupción cutánea dentro de 7 días tras la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción ), interrumpir la riba virina. Discontinuación inmediata y permanente de todos los tratamientos en caso de sospecha de DRESS, EM, o AGEP Es necesaria discontinuación permanente de TODO EL tratamiento El TELAPREVIR no puede reiniciarse si es discontinuado AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada; DRESS: erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos; EM: eritema multiforme Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at http://www.afssaps.fr

  33. Erupción cutánea grave (Grado 3)

  34. Al sospechar de DRESS • Erupción relativamente tardía (>3 semanas desde el inicio del tratamiento) • Fiebre prolongada >38,5 oC • Edema facial • Linfonodos aumentados • ¿Qué hacer? • Verificar alteraciones biológicas • Eosinofilia (cuenteo absoluto y/o porcentaje) • Linfocitos atípicos • ALT elevada, creatinina • Niveles de plaquetas inferiores a lo normal • Si hay sospecha de DRESS • Interrumpir todas las drogas • Hospitalizar al paciente Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209;Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11; Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 DRESS: eritema cutáneo a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos

  35. Al sospechar de SJS/TEN • 2–6 semanas tras el inicio del tratamiento • Fiebre • Síntomas en la membrana mucosa (dolor, sensación de quemazón, erosiones) • Erupción difusa: dolor en vez de prurito, vesículas, Nikolsky positivo • Progresión rápida • Qué hacer? • Interrumpir todas las drogas • Hospitalizar al paciente • Buscar asistencia de un dermatólogo Roujeau JC, et al. DermatolSinica 2009; 27:203–209;French LE, et al. AllergolInt 2006;55:9–16; Jeung J-Y, et al. AllergyAsthmaImmunol Res 2010;2:123–126 TEN: necrólisis epidérmica tóxica; SJS: síndrome de Stevens Johnson

  36. ¿Dónde hay un dermatólogo?

  37. EA específicas con DAA: Anemia

  38. Control de Anemia Observada con Telaprevir y Boceprevir en Estudios Clínicos 1. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf; 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17 * Datos solamente del SPRINT-22

  39. Sumario de Datos de Anemia de Estudios Controlados con Placebo de Fase 2 y 3 TELAPREVIR • Incremento en la incidencia y gravedad de anemia con el tratamiento combinado con telaprevir en comparación con el PR solo Hemoglobina <10 g/dL Hemoglobina <8,5 g/dL Pacientes (%) T12/PR Control T12/PR Control http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

  40. Sumario de datos de anemia del estudio con boceprevir SPRINT-2 a lo largo de la terapia • Incremento de la incidencia y gravedad de anemia con tratamiento combinado con boceprevir en comparación con el PR solo Hemoglobina <10 a 8,5 g/dL Hemoglobina <8,5 g/dL Pacientes (%) BOC RGT BOC44/PR48 Control BOC RGT BOC44/PR48 Control Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A

  41. A Randomized Trial Comparing Ribavirin Dose Reduction Versus Erythropoietin for Anemia Management in Previously Untreated Patients With Chronic Hepatitis C Receiving Boceprevir Plus Peginterferon/RibavirinPoordad FF et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419. EPO Study: P06086

  42. RibavirinaReducción de DosisVersus EPO Test de anemia bisemanal semanas 0 12 20 24 28 48 72 Randomizacionsegunreglas (-) HCV-RNA a sem8 – sem24 boceprevir+ PRa PR 4 weeksa Follow-up 24 Sem Screening (+) HCV-RNA a sem8 y (-) HCV-RNA en sem24 boceprevir+ PRa Follow-up 24 Sem Periodo de Randomizacion: Pacientesanemicos(Hemoglobina ≤10 g/dL) Futility Rules Reduccion de Dosis de Ribavirina Hemoglobina ≤8.5 g/dL: (EPO, reduccion de dosis de ribavirina, transfusion) Despues de completar 4-msemans PR lead-in, todos los pacientesiniciaronbceprevi r Hemoglobina≤10 g/dL Randomizacion EPO (40,000 IU/sem SC) EPO = erythropoietin; HCV = hepatitis C virus; PR = peginterferonalfa and ribavirin; RNA = ribonucleic acid; SC = subcutaneous; TW = Treatment Week. aPR dosing: peginterferon alfa-2b (1.5 mcg/kg/week) + ribavirin (600–1,400 mg/day); VICTRELIS dosing: 800 mg TID. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

  43. RibavirinaReducción de Dosis Versus EPO • RVS similar (~71%) • Reducir dosis es seguro • El desarrollo de anemia se relaciona con > RVS¿? • No seria tan importantemantener la dosis de Ribavirina¿? • Ni el ultimo, ni el primero EPO = erythropoietin; SVR = sustained virologic response. Poordad FF et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012. Barcelona, Spain.

  44. Rol de la EPO Manejo de los efectos adversos • Puedereducir la necesidad de reducción de dosis de RBV • Todavia no estademostradosuimpacto en la SVR • Riesgos • Trombosis • Aplasia de serieroja • Costoso • Trabajosrandomizadoscon boceprevir • Rolusoindividualizado con actuales y futurasterapias

  45. Anemia

  46. EA específicos con DAA: ano-rectales

  47. Señales y síntomas ano-rectales • Relatados por primera vez con telaprevir en el PROVE1 como “hemorroides” • Subsiguientemente relatados con varios términos, como prurito anal, incomodidad ano-rectal, y también hemorroides • El inicio ocurre más comúnmente en las primeras 2 semanas de tratamiento • El mecanismo es desconocido • El telaprevir es extensivamente metabolizado y los metabolitos son excretados principalmente a través de las heces • No hubo hallazgos rectales en ninguno de los estudios toxicológicos • Ninguna asociación evidente con prurito generalizado ni erupción cutánea Data on file

  48. Señales y síntomas ano-rectales

  49. síntomas ano-rectales

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