Hiperglucemia post-agresión y Resistencia a la Insulina

1. Hiperglucemia post-agresión y Resistencia a la Insulina Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y MateosCátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

2. Deplección de antioxidantes Resistencia a la insulina Estrés Oxidativo Inflamación Hiperglucemia ADMA BH4 Dislipemia Disfunción endotelial

3. Coursin DB. Et al. Perioperative diabetic and hyperglycemic management issues. Crit Care Med 2004; 32(S):116-25

4. Fisiopatología de la hiperglucemia van den Berghe G. Molecular biology: A timely tool for further unraveling the “diabetes of stress” Crit Care Med 2001; 29:910-9111 Saberi F, Heyland D, Lam M et al. Prevalence, incidence, and clinical resolution of insulin resistance in critically ill patients: An observational study JPEN 2008; 32:227-235

5. Glicogenolisis Gluconeogénesis Proteolisis Lipolisis Cetogénesis AGRESIÓN Hemorragia Infección Estrés Aumento de la actividad simpática Aumento de hormonas contrareguladoras Catecolaminas Cortisol Inhibición de la Secreción de insulina Reducción de la Sensibilidad a la insulina Aumento del catabolismo Diabetes Deficit de insulina Insulinoresistencia + + Desnutrición perioperatoria Hiperglucemia Pérdida proteínas Cetosis

6. Grado de Estrés 1 2 3 N orina g/d 5-10 10-15 > 15 Glucemia mg/dl 125  25 150  50 200  50 Indice de VO2 ml/mn/m2 130  10 140  10 160  10 Resistencia a Insulina No Si/No Si ¿RQ? 0,85 0,85 0,85-1 Estrés metabólico. CATEGORÍAS

7. Citocinas Macrofagos Cels. Endoteliales SIRS Endocrino Hematologico Corazón Pulmon Renal Cerebro Metabolico Higado GI AGRESIÓN RESPUESTA LOCAL Fase I RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA Fase II ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS Fase III MOD/MOF

8. SDMO/SFMO metabólicoHidratos de Carbono • Neoglucogénesis incrementada • Intolerancia a la glucosa • Resistencia a la insulina • Aumento de la razón lactato:piruvato

9. Hiperglucemia de estrés • Condiciones preexistentes • diabetes mellitus • obesidad • cirrosis • pancreatitis • edad avanzada • hipokaliemia

10. Intervenciones clínicas • NE y NP • sol. de glucosa • medicación (corticoides, vasopresores …) • diálisis • reposo en cama Hiperglucemia de estrés • Condiciones preexistentes • diabetes mellitus • obesidad • cirrosis • pancreatitis • edad avanzada • hipokaliemia

11. Intervenciones clínicas • NE y NP • sol. de glucosa • medicación (corticoides, vasopresores …) • diálisis • reposo en cama • Hormonas contrareguladoras • glucagón • glucocorticoides • hormona de crecimiento • catecolaminas • Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono • aumento de las demandas periféricas de glucosa • aumento del débito hepático de glucosa • aumento de la Resistencia a la Insulina • déficit relativo de insulina Hiperglucemia de estrés • Condiciones preexistentes • diabetes mellitus • obesidad • cirrosis • pancreatitis • edad avanzada • hipokaliemia • Citocinas inflamatorias • IL-1, IL-6, TNF-α

12. Aumento de la producción hepática de glucosa: AAs + glicerol + lactato (Cori) • Resistencia a la insulina • Glucagón • Catecolaminas • Glucocorticoides

13. Insensibilidad a la insulina: • indirectamente: estimulo de las hormonas contrareguladoras • directamente: inducción de SOCS-3 (decrece el IRS1 y su asociación con el p85) + regulación negativa del PPAR-

14. Resistencia a la InsulinaHiperglucemia con Hiperinsulinemia insulinemia (3-22 U/ml ) = 36  16

15. Consecuencias Clínicas

17. Hiperglucemia, glucosuria, VCO2 • Aumento de AGLs y glicerol • Catabolismo, empleo de aminoácidos neoglucogénicos, disminución de las Igs • Alteración de la inmunidad • Extensión de la lesión neural postisquemia • Neuropatía periférica • Morbimortalidad

18. Alteraciones de la función inmune en hiperglucemia • Adherencia • Quimiotaxis • Fagocitosis • Estrés oxidativo • Actividad microbicida • Glicosilación inmunoglobulinas y complemento Marik PE, Raghavan M. Stress-hyperglycemia, insulin and immunomodulation in sepsis Intensive Care Med 2004; 30:748-56

20. Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 978–8

21. García de Lorenzo A. Br J Nutr 2005

23. Hiperglucemia y Terapia con Insulina

24. Control Intensivo de la Glucemia en paciente no-Crítico

25. VADT (no efectos significativos sobre eventos cardiovasculares, muerte, complicaciones microvasculares) • ACCORD (aumento de mortalidad; suspensión del estudio) • ADVANCE (reducción en progresión de la • albuminuria)

26. Boord JB, Greevy RA, Braithwaite SS, et al. • Evaluation of hospital glycemic control at US Academic Medical Centers • J Hosp Med 2009; 4:35-44 • 37 hospitales universitarios • 1.718 adultos (glucemia > 180 mg/dl x 2 veces consecutivas en 24 h o tratamiento con insulina durante la hospitalización) • 79 % diabéticos conocidos

27. Subóptimo control de la glucemia • La hiperglucemia era habitual (50 %) • Solo el 25 % de los pacientes estaban controlados • Se objetivaba hipoglucemia grave en el 2,8 % • La glucemia media era significativamente mas baja en la UCI que en la planta de hospitalización o en los cuidados intermedios

28. Control Intensivo de la Glucemia en paciente Crítico

29. Estricto (tight) o Intensivo (intensive) 80 – 110 mg/dl

30. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. NEJM 2001; 345:1359-67 glucemia 80 - 110 mg/dl solo cuando glucemia > 215 mg/dl (180-200 mg/dl)

31. +Reducción del 46 % en la incidencia de infección hematológica y del MOF de origen sépticoReducción del 41 % en la incidencia de FRA (diálisis o HF)Reducción del 50 % en las transfusionesReducción del 44 % en la polineuropatía Reducción de la mortalidad hospitalaria (34 %) Quirúrgicos (CEC)

32. ¿ Fácil de conseguir ? ¿Sin problemas? • 14,7 a 30 %. Hipoglucemia: 0,4 a 1,2 % • 26,4 a 34,3 %. (p< .001) • Domonosde B et al. Aggressive glucose control: Initial implementation in ICU. Crit Care Med 2002; 30S:108ª • Chant C et al. Simplified insulin infusion nomogram in critically ill patients: A pilot study. Crit Care Med 2002; 30S:108A

33. van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003:31:359-66 • < 110 mg/dl • 110-150 mg/dl • > 150 mg/dl

34. Case mix

36. Riñon(resultados positivos): • Schetz M, Vanhorenbeek I, Wouters PJ, Wilmet A, Van den Berghe G. Thightbloodglucose control isrenoprotective in criticallyillpatients. NatClinPractNephrol 2008; 19:571-8 • Schetz M, Bove T, Morelli A, et al. Prevention of cardiacsurgery-associatedacutekidneyinjury. Int J ArtifOrgans 2008; 31:179-89 • Coagulación (resultados negativos): • Langouche L, Meersseman W, VanderPerre S …… Van den Berghe G. Effect of insulintherapyoncoagulation and fibrinolysis in medicalintensivecarepatients. CritCare Med 2008; 36:1475-80

37. Europeo GLUCOCONTROL • Alemán VISEP • HIPOGLUCEMIA • Devos P, Preiser JC, Melot C. Impact of thight glucose control by intensive insulin therapy on ICU mortality and the rate of hypoglycaemia: final results of the Glucocontrol study. Intensive Care Med 2007; 33(S2):S189 • Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. and the German Competence Network Sepsis (SepNet) . Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Eng J Med 2008; 358:125-39

38. Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and risks of thightglucose control in criticallyilladults: a meta – analysis JAMA 2008; 300:933-44 In critically ill adult patients, thight glucose control is not associated with significantly reduced hospital mortality but is associated with an increased risk of hypoglycemia

39. CritCare Med 2008; 36:3190-7 • La terapia intensiva con insulina: • no se asocia con mayor supervivencia • se asocia a mas hipoglucemia • no se puede recomendar su aplicación universal

40. Crit Care Med 2008; 36:3008-13

41. monitorización continua de la glucosa (GV); • van den Berghe-2001 vs. van den Berghe-2006: • ITT: 103 ± 19 C: 153 ± 33 • vs. • ITT: 119 ± 29 C: 153 ± 31 Kanekei M et al. Crit Care Med 2008

42. Australiano NICE-SUGAR • hipoglucemia + • mortalidad • NICE-SUGAR. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Eng J Med 2009; 360: 1283-97

44. Estricto (tight) o Intensivo (intensive) 80 – 110 mg/dl No, por que no se puede No, por que no se ¿debe?

45. De Graaf MJ, Spronk PE, Schultz MJ. StrictGlycemic Control: NotIf and When, butWho and Who Vincent JL (ed). Yearbook of theIntensiveCare and Emergency Medicine Springer, Berlin 2008;502-13 … letusstarttheeasywayfirst: simplyimplementexactlywhat Van den Berghe et al showedtobe beneficial for ICU patients and effective in dailypracticei.e., asimple protocol, whichforms a solidbasisfor ICU nurses toapplystrictglycemic control

46. Vriesendorp TM, DeVries JH, Hoekstra JH.Hypoglycemia and strictglycemic control in criticallyillpatients.CurrOpinCritCare Med 2008; 14:397-402 Hypoglycemia should be avoided in critically ill patients, but not at the cost of less stringent glycemic control [algoritmos computarizados]

48. ¿ a todos los críticos ?

49. La hiperglucemia se correlaciona bien con la gravedad de la agresión en pacientes críticos quirúrgicos pero no en pacientescríticos médicos • Además, en estos últimos la incidencia de hipoglucemia es mayor debido a alteración de la producción hepática de glucosa a pesar de la RI Kaneki M et al. Crit Care Med 2008

50. Schlienger JL, Pradignac A, Vinzio S, et al. Hyperglycemia in the critically ill: meaning and treatment. Press Med 2008 ….. su beneficio sigue en controversia especialmente en el ACVA, IAM y sepsis severa Krinsley JS. Theseverity of sepsis: yetanother factor influencingglycemic control. CritCare 2008; 12_194 doi:10.1186/cc7111