Reproductive Endocrinology Related Diseases 生殖内分泌相关疾病

1. Reproductive Endocrinology Related Diseases生殖内分泌相关疾病 Zhejiang University School of Medicine, Women’s Hospital Wu Ruijin

2. Reproductive Endocrinology Related Diseases • Dysfunctional Uterine Bleeding 功能失调性子宫出血（功血） • Amenorrhea 闭经 • Polycystic Ovarian Syndrome（PCOS） 多囊卵巢综合征 • Premenarche Syndrome(经前期综合征 ) • Perimenopause Syndrome(围绝经期综合征 ) • Hyperprolactinemia(高催乳激素血征 )

3. Mechanism of Normal Menses ▷下丘脑－垂体－卵巢轴(hypothalamic-pituitary-ovarian axis,HPOA)调节和反馈正常 ▷卵巢正常（有足够始基卵泡和对Gn正常的反应性） ▷子宫完整，子宫内膜对雌、孕激素有正常反应性 ▷下生殖道通畅

5. Abnormal Uterine Bleeding (AUB) Any bleeding that deviated from regular, cyclic (28+/- 7 days) bleeding of normal amount (≤80ml) and duration (2-8 days). • Includes abnormal menstrual bleeding and bleeding due to other causes such as pregnancy, systemic diseases, or cancer. • The diagnosis and management present some of the most difficult problems in gynecology. • In childbearing women, a complication of pregnancy must always be considered, and more than one entity may be present, eg, uterine myomas and cervical cancer.

6. 异常子宫出血（一） 周期 经期 经量 规则 延长 过多 （> 7天） （>80ml） 规则 正常 过多 不规则 延长 过多 不规则 可延长 不太多 月经过多 （menorragia） 经量过多 （hypermenorrhea） 子宫不规则过多出血 （menometrorrhagia） 子宫不规则出血 （metrorrhagia） • Menorrhagia: Excessive uterine bleeding at regular intervals • Metrorrhagia: bleeding between regular menstrual periods

7. 异常子宫出血（二） 月经频发（polymenorrhea）：周期少于21天。 月经稀发（oligomenorrhea）：周期长度超过35天。 月经过少（hypomenorrhea）：月经稀疏，出血少于2天。 接触性出血（contact bleeding)：性交后出血，排除宫颈癌等。 Polymenorrhea: Irregular bleeding at infrequent intervals

8. Dysfunctional uterine bleeding (DUB)功能失调性子宫出血（功血）

9. Definition Abnormal bleeding without clear anatomic cause. 调节生殖的神经内分泌机制失常引起的异常子宫出血，无全身及内外生殖器质性病变。

10. Anovulatory dysfunctional uterine bleeding (无排卵性功血)（85%） Puberty（20%）： unstable HPOA regulation with growing follicle but no LH peak and ovulation does not occur. Perimenopause （50%）：ovary becomes low responsive to Gn and its function declines. Child bearing period（30%）：inside/outside interference, such as psychologic factor, environment, stress,etc. Pathogenesis

11. Anovulatory （1）breakthrough bleeding(雌激素突破出血)： 子宫内膜受单一E刺激而无孕酮对抗引起; （2）withdrawal bleeding(雌激素撤退出血 )： 子宫内膜在单一E的刺激下持续增生，因一批卵泡闭锁 导致E，内膜失去E支持剥脱出血。 内膜过厚，脆性↑ 内膜修复困难 血管结构功能异常 子宫内膜出血自限性机制缺陷 局部因子异常：PGs 凝血、纤溶异常

12. Ovulatory menstrual dysfunction (排卵性月经失调)（15%） Luteal phase defect (LPD) (黄体功能不全) Abnormal FSH/LH or ratio, low LH peak or following pulse defect. Irregular shedding of endometrium(子宫内膜不规则脱落） HPOA dysfuction and corpus luteum degenerate uncompletely

13. Anovulatory Endometrial hyperplasia (子宫内膜增生症):1994, WHO simple hyperplasia (单纯型增生 ) complex hyperplasia (复杂型增生 ) atypical hyperplasia (不典型增生) Proliferative phase endometrium (增生期子宫内膜) Atrophic hyperplasia(萎缩型子宫内膜) Ovulatory menstrual dysfunction LPD ：P↓→分泌期腺体分泌不良 Irregular shedding of endometrium (子宫内膜不规则脱落)：P低量持续→不规则脱落，混合型 Pathology

14. Anovulatory Symptoms: Irregular uterus bleeding (metrorrhagia) Characteristic of bleeding: （1）irregular cycle and duration （2）not stop by oneself （3）irregular amount （4）no menalgia (痛经) （5）anaemia “三不一无一贫” Clinical Findings

15. Ovulatory menstrual dysfunction • Luteal phase defect (LPD) (黄体功能不全) （1）shorten cycle, luteal phase <11d, frequently cycle （2）infertility （3）repeating spontaneous abortion （4）D & C：luteal phase endometrium defected and backward 2d to standard phase • Irregular shedding of endometrium(子宫内膜不规则脱落） （1） prolonged and heavy menses （2） D & C: proliferative and secretary endometrium coexist in cycle d5 （3）BBT high temperature phase prolonged to next menstruation (4) Serum E2,P and BBT,D&G,cervix mucus score help to diagnosis

16. History Physical examination and pelvic examination Auxiliary examination （1）Blood/live/clotting function test （2）HCG （3）Endometrial biopsy /Dilatation and Curettage (D&C)：stop bleeding and pathologic diagnosis （4）Ultrasound or Hysteroscopy: exclude intracavity diseases （5）Ovulation function examination （6）Others： cervical cytologic examination Diagnosis

17. Ovulation function examination 1. B ultrasound detects follicles and ovulation 2. BBT (基础体温测定) 3. Vagina cells smear 4. Cervical mucus score (宫颈粘液评分) 5. Endometrial biopsy 6. Serum hormone: E2, P 7. Urine and serum LH 8. Laproscope

18. ultrasound detects follicles and ovulation

19. 2.基础体温测定 双相体温

22. Low E2 state High E2 state

23. Insler宫颈评分法 －－ ―――――――――――――――――－ －－ －－ 项目评分 0 1 2 3 粘液量 无 颈管内 颈管口见粘液 溢出宫颈口 拉丝度 无 <4 cm 4~10 cm >10 cm 结晶 无 少量细条状 羊齿状 典型结晶 宫颈口 闭 裂隙 部分开放 开张(瞳孔样) －－――――――――――――――――――――― 宫颈粘液拉丝度

25. Proliferative Endometrium (增生期子宫内膜) Secretory Endometrium (分泌期子宫内膜)

26. 分泌期内膜－示核下空泡

28. Pregnancy related diseases Hemorrhagic diseases Genital tract diseases Endocrinal diseases Drugs Differential Diagnosis

29. General treatment: antiinflammatory, retrieve anaemia (纠正贫血), enhance nutrition as the time stop bleeding. Drug treatment：hormonal therapy Principle of treatment:（1）stop bleeding,（2） cycle regulation, （3）induce ovulation (or reduce bleeding). （1） stop bleeding (止血)： 8h见效、24-48h基本止血，超过96h考虑诊断更改;合理剂量，渐减量，持续无出血20天 。 雌激素：适于无排卵型青春期功血。 常用药物及方法：妊马雌酮、乙烯雌酚、戊酸雌二醇 孕激素：体内有一定E水平，药物性刮宫，甲羟孕酮、炔诺酮 雄激素：增强收缩，单用效差，适于绝经过渡期功血。 联合用药：避孕药、三合激素 Treatment to anovulative DUB

30. （2）cycle regulation(调整周期)： 雌、孕序贯法（人工周期）：青春期、生育期，低E2 雌、孕联合法（避孕药）：生育期高E2 、绝经过渡期 后半周期法（孕激素）：青春期、绝经过渡期 （3） induce ovulation (促进排卵)： to women desire bearing children Clomiphene citrate, CC (氯米芬) Human chorionic gonadotropin, HCG (绒促性素) Human menopausal gonadotropin, HMG (尿促性素) Follicle stimulating hormone，FSH (卵泡刺激素), FSH-HP，r-FSH Gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa (促性腺激素释放激素激动剂)

31. Operation treatment: Diagnosis Curettage: often used in acute heavy bleeding or exist high risk of endometrial cancer Endometrial ablation(子宫内膜切除术）： Peri-menopause heavy bleeding, hormone therapy does not work and no child-bearing request Hysterectomy(子宫切除术）： medicine therapy does not work and patient choose

32. Induce follicles development — CC, HMG+ hCG, Ergolactin (溴隐停) Promote LH peak — hCG 5000-10000U Increase luteal function — progestogen, 10mg Induce luteal resolve —progestogen Treatment to menstrual dysfunction

34. Amenorrhea 闭 经

35. Definition • primary amenorrhea（原发性闭经）：5% No period by age 16 regardless of the presence of normal growth and development or the appearance of 2nd sexual characteristics.(≥16岁，第二性征已发育，尚无月经来潮；) 或 No period by age 14, absence of growth or development of 2nd sexual characteristics;(≥14岁，无第二性征，无月经来潮) • secondary amenorrhea（继发性闭经）：95% No period for a length equivalent to at least 3 x previous cycles intervals or no periods for 6 months. (月经停止6个月，或自身3个周期以上)

36. Classification • Classic • Hormonal （1） Gonadotropins（按FSH水平分） ▷高FSH闭经：血清FSH>30IU/L，提示卵巢功能衰退 ▷低FSH闭经： FSH、LH<5IU/，提示病变在下丘脑或垂体 （2）Estrogen（按雌激素水平分） ▷Ⅰ度闭经：子宫内膜已受一定雌激素影响，用孕激素后有撤退性出血（黄体酮试验） ▷Ⅱ度闭经：体内雌激素水平低落，子宫内膜菲薄或萎缩，用孕激素后不出现撤退性出血 （3）Prolactin：高泌乳素血症 • “4- Compartment” (按解剖部位分) Outflow tract——Ovary——Anterior pituitary——Hypothalamus 中枢神经-下丘脑－垂体－卵巢－子宫

37. Hormonal Approach

38. Pathogenesis Primary Amenorrhea (原发性闭经) • 多由遗传学原因或先天性缺陷引起 • 体内有一定雌激素水平则第二性征发育正常或接近正常 • 体内无雌激素分泌第二性征缺乏

39. Secondary Amenorrhea 继发性闭经 1.Hypothalamic amenorrhea下丘脑性闭经（55%）： 最常见, 功能性为主，GnRH 脉冲分泌频率、幅度、量的异常均可致闭经。 ①精神应急性（psychogenic stress） ：创伤、紧张、环境改变 ②体重下降、神经性厌食（weight loss，anorexia nervosa） ③长期 过剧运动 ： 体脂减少 Leptin下降 ④药物： 可逆性 利血平、氯丙嗪 下丘脑多巴胺 垂体PRL 避孕药 抑制下丘脑GnRH ⑤颅咽管瘤： 瘤体压迫垂体柄，下丘脑GnRH和多巴胺运送受抑制 ⑥Kallmann综合征（嗅觉缺失综合症） • 下丘脑GnRH先天性分泌缺陷伴有嗅觉丧失或减退 • 低促性腺激素性性腺功能减退 • 原发闭经、无性征发育、内生殖器分化正常

40. 2. Pituitary Amenorrhea 垂体性闭经（20%）： ① hypophyseal tumor(垂体肿瘤):催乳激素细胞肿瘤,致闭经溢乳综合征 ②hypophyseal infarct (垂体梗死)（Sheehan syndrome): 由于产后出血和休克导致垂体急性梗塞和坏死，使腺垂体丧失正常功能引起一系列腺垂体功能低下的症状，包括: 产后无乳、脱发、低促性腺激素闭经, 生殖器官萎缩，以及肾上腺皮质、甲状腺功能减退症状如低血压、畏寒、嗜睡等。 ③empty sella syndrome(空蝶鞍综合征)：蝶鞍隔破坏，蛛网膜下腔向蝶鞍延伸，蝶鞍充满脑脊液

41. 3. Ovarian amenorrhea 卵巢性闭经（20%） • XO syndrome or absence (先天性性腺发育不全或缺如)：Turner’s syndrome • premature ovarian failure，POF(卵巢早衰) • Ovaries histoclasia or resection (卵巢组织破坏或切除) • Ovaries functional tumor (卵巢功能性肿瘤) • polycystic ovary syndrome, PCOS(多囊卵巢综合征)

42. 性腺先天性发育不全 占原发性闭经35％ 性腺发育不全 、卵泡缺如、性征幼稚、雌激素水平低下， 属高促性腺激素闭经， 75％染色体异常，25％染色体正常 ①染色体异常 最常见Turner’s syndrome X染色单体45,XO：性腺发育不全、第二性征发育不良； 特殊体型：身材矮小（<150CM),盾胸、蹼颈、后发际低; 继发性闭经见于嵌合体45, XO/46XX，或X短臂、长臂缺失等 ②单纯性腺发育不全（染色体正常） 46，XX 条索状性腺 46，XY 条索状性腺（Swyer综合征）

43. 对抗性卵巢综合征: • 卵巢具有始基卵泡和初级卵泡，形态饱满 • 卵巢对FSH不敏感，可能存在FSH受体缺陷 • 卵泡无分泌雌二醇功能，血FSH升高 • 女性第二性征接近正常，女性维持性征的雌激素来自卵巢间质在高LH刺激下产生雄烯二酮外周转化

44. POF: 定义： 在40岁以前出现的高促性腺激素（FSH≥40IU/L）伴随低性激素水平(E2≤30pg/ml),临床表现为原发或继发闭经。 发生率： Coulam 检查1858例POF，发现40岁妇女1/100发生POF，30岁1/1000 原发闭经POF 10%~28% 继发闭经POF 4%~18% 病因： • 卵泡耗竭：卵泡起源数缺乏，卵泡闭锁加速 • X染色体异常 • 半乳糖血症 • 卵泡功能紊乱：酶缺陷，讯号缺陷 • 免疫作用

45. 4.Uterine amenorrhea 子宫性闭经（5%） Congenital absence of uterus 先天性无子宫或发育不全(米勒管发育不全综合征） ▷染色体46，xx，内分泌正常，有排卵，第二性征正常 ▷无子宫、无阴道，少部分始基子宫 ▷宫内胚胎发育副中肾管中、尾段未发育 子宫内膜损伤：如Asherman syndrome 子宫内膜炎症：结核性、感染 手术或腔内放疗 5.Congenital hypogenital dysplasia 先天性下生殖道发育异常：处女膜闭锁、阴道缺如 6. Pathocrinia 其它内分泌功能异常：甲低、甲亢等

46. Diagnosis (etiological diagnosis) • History: exclude pregnancy for secondary amenorrhea • Physical examination and pelvic examination • Auxiliary examination

47. 评估雌激素水平 宫颈评分法 阴道脱落细胞检查 孕激素试验阳性为I度闭经 雌激素试验 方法：雌孕激素序贯试验 有撤退性出血为II度闭经 重复试验仍无撤退性出血为子宫性闭经

48. 子宫功能测定 子宫内膜活检 子宫输卵管碘油造影（HSG） 宫腔镜 药物撤退性试验 卵巢功能测定 BBT B超监测卵泡 激素测定：E2、P（>15.9nmol/l,提示有排卵),T; FSH>40IU/L提示卵巢功能衰竭 宫颈评分法 阴道脱落细胞检查

49. 垂体功能测定 ▷垂体兴奋试验(GnRH刺激试验）： 静脉注射GnRH刺激垂体，观察血FSH和LH变化 垂体功能正常者刺激后30分钟比基值升高2－4倍 反应低下或无反应—垂体功能减退 反应亢进－PCOS ▷激素：PRL<25ug/L、FSH、LH ▷头颅X片、CT 其它检查 ： 染色体,甲状腺,肾上腺功能,腹腔镜,宫腔镜等

50. 闭经的诊断步骤