Tiroide e gravidanza

1. Tiroide e gravidanza In gravidanza la tiroide subisce mutamenti che possono essere considerati tra i più significativi quali conseguenza di uno stato fisiologico

2. Ipertiroidismo e gravidanza

3. Pochi studi hanno valutato l’incidenza dell’ipertiroidismo in gravidanza. Si stima che questa patologia complichi lo 0.05-0.2% delle gravidanze e che il 5-9% delle donne presentino alterazioni della funzione tiroidea nel postpartum Progr Obstet Gynecol, 1994

4. Ipertiroidismo e gravidanza: etiologia Sindrome di Graves Tiroidite Tiroidite di Hashimoto (fase ipermetabolica) Gozzo multinodulare tossico Adenoma tossico Mola idatiforme/corioncarcinoma

5. Ipertiroidismo e gravidanza: etiologia Patologia autoimmune • Lo stato immunosoppressivo che caratterizza la gravidanza induce un miglioramento delle condizioni • Con il procedere della gravidanza gli anticorpi stimolati diminuiscono determinando la remissione della patologia • Nel postpartum si ha un significativo peggioramento del quadro clinico

6. Ipertiroidismo in gravidanza: etiologia Tiroidite acuta L’ipertiroidismo transitorio che caratterizza la tiroidite è una delle cause più frequenti Transitorio aumento di, T3, T4, FT3 e FT4 che nella maggior parte dei casi si risolve spontaneamente senza terapia

7. Ipertiroidismo in gravidanza: etiologia Patologie del trofoblasto La bhCG stimola la produzione di ormoni tiroidei. Parallelamente all’aumento della bhCG si ha una diminuzione del TSH Mola idatiforme e corioncarcinoma sono caratterizzati da eccesso di bhCG che si accompagna nel 50% dei casi segni biochimici di ipertirodismo raramente amanifestazioni cliniche

8. Ipertiroidismo in gravidanza: etiologia • Iperemesi gestazionale Talvolta si associa ad un transitorio ipertiroidismo con ritorno dei valori ormonali nella norma nel secondo trimestre

9. Perdita di peso (frequente nel primo trimestre) Ipertiroidismo in gravidanza • Diagnosi Spesso difficile poiché sintomi simili a quelli della gravidanza normale Irritabilità, nervosismo Tachicardia Intolleranza al caldo

10. Ipertiroidismo in gravidanza • Diagnosi: si deve sospettare in presenza Anamnesi positiva Tachicardia persistente Aumento PA sistolica Tiroide palpabile Il TSH è il miglior indicatore della funzione tiroidea benché la bhCG, nel primo trimestre, può determinarne la diminuzione

11. Ipertiroidismo: complicanze materne La più seria complicanza dell’ipertiroidismo non trattato è rappresentat dal danno cardiaco

12. Ipertiroidismo: ripercussioni sulla fertilità Irregolarità mestruali nel 20% dei casi infertilità anche con cicli ovulatori H. Thyroid. 2002 Esagerata risposta al GnRH che altera la secrezione gonadotropinica Aumento della SHBG dati poco convincenti in caso di ipertiroisdimo subclinico/moderato

13. Ipertiroidismo: complicanze ostetriche In presenza di ipertiroidismo non compensato e morbo di Graves Aborto spontaneo (26%) Pre-eclampsia Parto pretermine Tireotossicosi fetale con aumento della mortalità fetale al 24% se non trattato Plos Med 2005

14. Ipertiroidismo: ripercussioni fetali Aumentata incidenza di anomalie strutturali e cromosomiche In donne con malattia di Graves 6% di anomalie congenite in ipertiroidismo non trattato, 1.7% in presenza di ipertiroidismo resistente al trattamento, normale incidenza in condizioni di eutiroidismo

15. Ipertiroidismo: ripercussioni fetali Aumentata incidenza di ritardo di crescita intrauterino Il ritardo di crescita sembra sia legato all’ipertiroidismo non compensato ed alla presenza di elevati livelli di anticorpi anti recettore per il TSH

16. Ipertiroidismo: complicanze postpartum 80% dei casi peggioramento delle condizioni Monitoraggio dei livelli ormonali Utilizzare farmaci antitiroidei durante l’allattamento (Pediatrics 2001)

17. Considerazioni terapeutiche

18. Ipertiroidismo: obiettivi terapeutici Controllare l’ipertiroidismo fino al parto, utilizzando la dose minore di farmaco, quindi istituire la terapia definitiva Prevenire il danno cardiaco Proteggere quanto più possibile il feto da eventuali effetti collaterali della terapia

19. Ipertiroidismo: terapia Farmaci antitiroidei quali metimazolo, carbimazolo, propiltiouracile vengono ampiamente utilizzati in gravidanza con trascurabili effetti collaterali materni (rush cutanei nel 5% dei casi, agranulocitosi nello 0.4% delle pazienti) e fetali

20. Ipertiroidismo: terapia Evidenze inconsistenti circa il rischio di aplasia cutis, atresia esofagea, anomalie facciali minori e ritardo psicomotorio in seguito all’utilizzo di metimazolo Rischio ridotto con l’uso di PROPILTIOURACILE

21. Ipertiroidismo: terapia (PTU) Attraversa la placenta in minor misura rispetto al metimazolo Escreto in maniera ridotta nel latte (10% delle concentrazioni sieriche) E’ comunque un potente soppressore della funzione tiroidea fetale e può causare in epoca neonatale ipotiroidismo, ritardo nell’accrescimento fisico e mentale

22. Ipertiroidismo: terapia Mantenere i livelli ormonali ai livelli superiori o di poco superiori alla norma utilizzando la minor quantità di farmaco Controllare la frequenza cardiaca fetale: una tachicardia persistente potrebbe indicare tireotossicosi fetale. Si può aggiustare la terapia monitorando la risposta cardiaca fetale

23. Ipotiroidismo e gravidanza

24. Fino a pochi anni fa si riteneva che l’ipotiroidismo fosse una condizione raramente presente in gravidanza poiché si ipotizzava causa di infertilità e aborto Obstet Gynecol, 1987

25. Attualmente un numero sempre più elevato di donne in gravidanza presenta un’anomala funzione tiroidea 1-2% delle gravide è in terapia con levotiroxina per una patologia tiroidea preesistente alla gravidanza Mestman, 1995 2.5% delle pazienti asintomatiche presenta nel primo trimestre valori di THS elevati Glinoer, 1994, Klein 1991

26. La presenza di un defict anche subclinico della funzione tiroidea è in grado di compromettere il successo dell’impianto, si correla con un aumentato rischio di aborto e può avere effetti significativi sullo sviluppo intellettuale del nascituro

27. Ipotiroidismo subclinico Anticorpi antitiroide TSH elevato

28. Ipotiroidismo e fallimento dell’impianto Donne con ripetuti fallimenti dell’impianto dopo riproduzione assistita presentano una più elevata prevalenza di ipotiroidismo subclinico rispetto ad un simile gruppo di donne fertili Europ J Obstet Ginecol, 2005

29. 9% 46%** Ipotiroidismo e fallimento dell’impianto Presenza di anticorpi antitiroide e/o ipotiroidismo subclinico CTR IVF Prevalenza aumentata rispetto al gruppo di controllo (p<0.01) Europ J Obstet Ginecol, 2005

30. Ipotiroidismo e fallimento dell’impianto Nel 20% dei casi si trattava di una condizione di ipotiroidismo subclinico in assenza di anticorpi antitiroide Europ J Obstet Ginecol, 2005

31. Ipotiroidismo e complicanze ostetriche

32. Pazienti con un deficit anche subclinico della funzione tiroidea presentano un aumentato rischio di complicanze materno-fetali la cui gravità si correla con: Entità del deficit Momento della diagnosi Adeguatezza della terapia

33. Ipotiroidismo e complicanze materne Aborto: rischio due volte più elevato Ipertensione Preeclampsia Mortalità perinatale Disterss respiratorio Anomalie congenite Tiroidite postpartum

34. Anche in condizione di eutiroidismo la presenza di anticorpi antitiroide si associa con un aumentato rischio di aborto e complicanze ostetriche

35. Anticorpi antitiroide • Malattia autoimmune più frequente • (5-10% delle donne in età fertile) • Costituiscono il fattore che più frequentemente determina o si associa con una inadeguata funzione tiroidea

36. Anticorpi antitiroide e gravidanza Pazienti con anticorpi antitiroide nel primo trimestre presentano valori di TSH nei limiti ma superiori rispetto al controllo In assenza di terapia si ha un progressivo deterioramento della funzione tiroidea anche in presenza di una riduzione del titolo anticorpale (immunosoppressione indotta dalla gravidanza) Glinoer, 1994

37. Pazienti (%) con anticorpi antitiroide e TSH >3 mU/L Postpartum 30° 20° 10° Settimane di gravidanza Glinoer, 2003

38. 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Valori medi di FT4 al termine della gravidanza in pazienti con anticorpi positivi e negativi FT4 (ng/dl) TPO pos TPO neg Glinoer, 2003

39. “When the serum TSH was >2.0 mUI/l and/or TPO-Ab titre >1250 U/ml before 20 weeks, these markers were indicative of the propensity to develop hypothyroidism before the end of pregnancy” Glinoer, 2003

40. Meccanismo di azione degli anticorpi Anticorpi antitireoglobulina Cellula follicolare Tireoglobulina MIT DIT T3 T4 Perossidasi Iodio inorganico Danno diretto sulla cellula Anticorpi antitireoperossidasi

41. Patologia autoimmune della tiroide Agiscono danneggiamdo direttametela ghiandola attivando il complemento Anticorpi antitireoperossidasi Anticorpi antitireoglobulina Interagiscono con la tireoglobulina La presenza di questi anticorpi è indice di patologia tiroidea in atto o che verosimilmente si sta sviluppando

42. Tiroidite postpartum • Affascinante teoria patogenetica Il microchimerismo fetale: migrazione di cellule fetali in grado di colonizzare i tessuti materni nel circolo materno Microchimerismo a livello della tiroide potrebbe essere alla base della patologia autoimmune della tiroide

43. Ipotiroidismo: ripercussioni fetali Morreale de Escobar e collaboratori hanno dimostrato che T4 attraversa la placenta in quantità tali da normalizzare la concentrazione di T3 nel cervello di ratto ipotiroideo In feti incapaci di sintetizzare T4 sono state evidenziate notevoli quantità di T4 di origine materna Hormone Research,87

44. “Maternal hypothyroidism during pregancy raises a serious concern about long-lasting psychoneurological consequences for the progeny, due to the risk of an insufficient placental transfer of maternal thyroid hormones to the developing fetus during the first half of gestation; that is, before the fetal thyroid becomes functional.” Hum Reprod 2003

45. Ipertiroidismo: ripercussioni fetali • La tiroide fetale diviene realmente funzionante nella seconda metà della gravidanza • Il passaggio transplacentare di T4 è fondamentale per proteggere il feto dai danni secondari ad una condizione di ipotiroidismo anche dopo l’inizio della funzione tiroidea fetale

46. Ipotiroidismo e sistema nervoso fetale Per lo sviluppo del cervello fetale nel secondo trimestre di gravidanza è cruciale la presenza di ormoni tiroidei di origine materna Nelle ultime fasi dello sviluppo del cervello la supplementazione tiroidea è di origine fetale

47. Ipotiroidismo e sistema nervoso fetale Una condizione di ipotiroidismo grave nel primo-secondo trimestre è causa di danni neurologici irreversibili Un deficit tiroideo nelle fasi finali della gravidanza determina danni neurologici meno gravi e parzialmente reversibili

48. Ipotiroidismo e sistema nervoso fetale Uno studio condotto su bambini di 7-9 anni nati da madri con vario grado di ipotiroidismo ha rilevato: QI più basso dei controlli tra i bambini nati da madri ipotiroidee non trattate QI simile al gruppo di controllo tra i bambini nati da madri ipotiroidee adeguatamente trattate

49. Ipotiroidismo e ritardo di crescita Feti con ritardo di crescita da insufficienza placentare presentano valori di TSH più alti e di FT4 più bassi dei feti di controllo in rapporto al grado di ipossia Ipoperfusione placentare? Meccanismo di adattamento? Deficit tiroideo secondario a ipossia?

50. Ipotiroidismo e sindromi cromosomiche La sindrome di Down in epoca postnatale si correla con un’elevata incidenza di ipotiroidismo (13-54%). Il deficit cognitivo si correla con la sua gravità I feti Down presentano livelli più elevati di TSH L’incidenza di ipotiroidismo nei neonati Down risulta 28 volte aumentato