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Case. 40 岁女性， 94 年 1 月出现左侧偏瘫，头颅 MRI 显示右大脑角 T2 高信号 94 年 9 月出现急性尿潴留，无下肢神经功能缺损 95 年 1 月 MRI 示双侧大脑角 T2 高信号灶 96 年 1 月 MRI 示右颞叶后部白质高信号灶 96 年 5 月急性尿潴留及 T5 水平以下感觉减退. 每次发病对大剂量甲强龙敏感， 残留轻度左侧偏瘫. 多发性硬化 (Multiple sclerosis,MS). 定 义. 一类以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。 病灶部位和时间上的多发性为其临床特点。. 脱髓鞘疾病.

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  1. Case • 40岁女性， • 94年1月出现左侧偏瘫，头颅MRI显示右大脑角T2高信号 • 94年9月出现急性尿潴留，无下肢神经功能缺损 • 95年1月MRI示双侧大脑角T2高信号灶 • 96年1月MRI示右颞叶后部白质高信号灶 • 96年5月急性尿潴留及T5水平以下感觉减退

  2. 每次发病对大剂量甲强龙敏感， • 残留轻度左侧偏瘫

  3. 多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)

  4. 定 义 • 一类以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。 • 病灶部位和时间上的多发性为其临床特点。

  5. 脱髓鞘疾病 • 髓鞘：包裹某些神经轴突的 蛋白质和脂质组成的 膜状结构。 • 髓鞘的作用：绝缘、保护轴突，有利神经冲动的传导 • 神经纤维：有髓和无髓 • 脱髓鞘疾病：一大类以髓鞘脱失为共同病理特征，但病因不同、临床表现各异的疾病的统称。

  6. 脱髓鞘疾病 • 周围神经系统脱髓鞘疾病：吉兰-巴雷综合征 • 中枢神经系统脱髓鞘疾病： 多发性硬化MS 视神经脊髓炎ADEM 弥漫性硬化 脑桥中央髓鞘溶解症CPM • 髓鞘发育异常：脑白质营养不良

  7. 多发性硬化 • 多20-40岁起病（2/3）， • <14岁（20%），>50岁（5%），>60岁（1%） • 女性稍多，M： F=1：2~3 • 病程反复发作与缓解,10-20%起病后进行性加重 • 最常侵犯脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干传导束及小脑白质

  8. 流行病学 • 地理纬度相关 异常高发：(300/10万)奥尼克岛、苏格兰北部 高发：( 40/10万)美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛、南新西兰 中等发病：( 5-15/10万)欧洲南部、美国南部、澳大利亚北部、中东 低发病：(< 5/10万)亚洲、非洲；热带 < 1/10万

  9. 病因 • 病毒感染 • 自身免疫 • 遗传因素 • 环境因素

  10. 病毒感染 • 血清或脑脊液中陆续检测出高滴定度病毒抗体：麻疹、HTLV-Ⅰ、流感C、单纯疱疹、犬瘟、风疹、EB、HHV-6、VZV • 接种疫苗、感冒、外伤、手术、虫咬等均可促使其发病或复发 • MS病毒学动物模型：感染Theiler病毒大鼠 • 然而，尚未从MS组织中分离出病毒

  11. 免疫 • 急性期血管周围淋巴细胞浸润：T细胞和B细胞 • 用髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）免疫动物制成的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）与MS病理相似 • MS周围血中Th↑ ，Ts ↓ ， Th/ Ts↑ • MS脑脊液中IgG ↑，出现寡克隆带，检出多种神经髓鞘蛋白：MBP、PLP、MAG、MOG

  12. 遗传因素 • 单卵双生的共同发病率(25.9%-31%)比双卵双生(2.3%-5%)高5-10倍 • 与第6对染色体的主要组织相容性抗原HLA-DR有关，表达最强的是HLA- DR2 • 某些民族根本就不患MS • 爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人、非洲的班图人、吉普赛人

  13. 环境 • 15岁以后从MS高发病区移民至低发病区的人群发病率仍高， • 如15岁以前移居则发病率可降低

  14. 病理 • 神经纤维髓鞘破坏 • 轴索、神经细胞和支持结构等成分相对保留 • 相应区域血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润 • 特征性的病损分布，表现为白质或静脉周围多发、散在的小灶病损，或一较大的病灶—由一个或多个中心构成（以脑室周围为著） • 相对缺乏Wallerian、或继发性的纤维束变性（表明病灶区轴索相对保留完整）

  15. 急性期 • 斑块常为灰红色，质地较软，充血水肿，炎性脱髓鞘改变 • 镜下表现为皮质下脱髓鞘病灶，其血管周围可有淋巴细胞及浆细胞浸润，少见中性多形核白细胞，髓鞘崩解，轴索相对保存。 • 少突胶质细胞均已被吞噬破坏，无星形胶质细胞增生反应。

  16. 慢性期 • 髓鞘不同程度脱失，轴索增粗或肿胀，不过轴索改变往往较髓鞘为轻，且常可恢复。 • 星形胶质细胞大量增生，小胶质大量增生并吞噬髓鞘的破坏产物

  17. 晚期 • 斑块常为半透明呈灰色，质较正常为硬 • 镜下小胶质细胞及星形胶质细胞消失，剩下少数纤维型星形胶质细胞及许多胶质纤维而形成瘢痕组织 • 神经细胞表现为尼氏体溶解或脂肪沉积

  18. 影斑(shadow plaque)：早期新鲜病灶只有脱髓鞘而缺乏炎性细胞反应,病灶外观染色较淡,边界不清楚。 • 硬化斑：病变晚期可有轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑

  19. 临床病程 • 复发-缓解型治疗效果最佳，而原发进展型最差

  20. 缓解复发型（Remitting-Relapsing，RR） 80％ • 有缓解复发病史，每次复发持续24小时以上，然后症状缓解，缓解可完全或不完全，复发期之间为一稳定的病程。 • 约50％最终转为继发进展型 。

  21. 继发进展型（Secondary- Progressive，SP）R-R型患者出现神经系统损害进行性加重而不再缓解，伴或不伴有急性复发。 • RRMS患者50%在10年内进展为SPMS，25年为90%。

  22. 原发进展型（Primary- Progressive，PP） 10～20％ • 发病后神经系统症状即呈进行性恶化，无急性发作，无缓解，对治疗的反应较差，发病年龄偏大（30～50岁）。

  23. 进展-复发型（Progressive- Relapsing，PR）5% • 最少见，发病后病情逐渐进展，并间有缓解复发，预后差。

  24. 良性MS（>20%） 　　预后良好，病程40-50年之久 　　年轻 起病多 • 恶性MS（5%-10%） 　　预后差 　　早期进入进行性恶化的病程， 　　可导致严重的病残

  25. 临床表现 • 亚急性起病多见，少数急性和隐匿起病 • 空间多发和时间多发 • 少数单相病程：进展型和急性MS • 多种多样，每种神经病学症状都可出现 • 体征多于症状

  26. 临床表现 • 1.运动（45%）：不对称性痉挛性轻截瘫最常见，四肢瘫、偏瘫 • 2.感觉（35%）：浅感觉、深感觉、Lhermitte征 • 3. 眼部症状：视神经炎（40%）、眼肌麻痹、眼震 • 4.小脑（25%）：共济失调，眼震、意向性震颤 • 5.发作性症状（5-17%）：强直性抽搐、三叉神经痛（年轻、双侧、感觉障碍） • 6.精神症状：情感高涨、抑郁、认知减退 • 7.自主神经：大小便障碍、性功能障碍、出汗

  27. 眼部症状： • 视力障碍 • 视野缺损 • 眼球震颤：水平性最多见 • 眼肌麻痹：周围性、核性、核间性、核上性

  28. 急性型MS • 我国较多见 • 快速进展：急性或亚急性起病，几周内相继多灶性损害症状，大脑、脑干、脊髓联合受累甚至木僵、昏迷或去大脑状态 • 高恶性形式：症状进行性发展可在几周或几月内死亡，无缓解趋势

  29. 辅助检查 • 脑脊液 • 视觉、听觉及体感诱发电位 • 影像学：CT、MRI

  30. 脑脊液（CSF） • 90％患者脑脊液异常。 • 单个核细胞数：50％WBC↑（<50/mm3）。 • 蛋白：40％增高，通常﹤100mg/dl。 • IgG指数：70%↑（CSF IgG/血清IgG）/（CSF白蛋白/血清白蛋白） • 寡克隆（oligoclonal bands，OB）IgG带：85-95%↑ • 髓鞘碱性蛋白MBP↑可提示急性发作，如>9ng/ml，提示活动性脱髓鞘

  31. 诱发电位 • 有助于发现无症状性（亚临床）病灶 • 视觉诱发电位（Visual Evoked Potentials, VEPs）：75-90% • 脑干听觉诱发电位（Brainstem Auditory Evoked Potentials, BAEPs）：21-26% • 体感觉诱发电位（Somatosensory Evoked Potentials, SSEPs）

  32. CT • 中枢神经系统白质多发、大小不一的低密度灶 • 最常分布在侧脑室周围，侧脑室可扩大 • 急性期病灶有强化 • CT阳性率13-49%， 而MRI高达95％

  33. MRI • 长T1长T2 • 脑室周围与大脑皮质边缘的大脑白质最常见 • 病灶形态和大小：大小不一，小病灶多为卵圆形或椭圆性，长径方向往往与侧脑室前后方向相垂直，较大病灶多融合病灶，形态不规则 • 急性期病灶周边明显强化 • 激素治疗后病灶明显减少并缩小 • 脊髓MS以颈胸段多见

  34. 诊断 • 空间多发：散在分布于中枢神经系统的多数病灶 • 时间多发：病程中的缓解复发

  35. 诊断标准 • Schumacher等(1965) • 1.在神经系统检查中必须具有他觉异常体征 • 2.在神经系统检查以及病史中，必须具有两个和两个以上的中枢神经异常病灶 • 3.这种他觉异常主要见于白质及其通路的病变 • 4.在时间上符合:每次发作至少要持续24小时,二次复发要间隔一个月以上 • 5.发病年龄自10岁至50岁 • 6.所有症状不能用其他疾病来说明,而且必须有神经病学专家进行检查、确定。

  36. Poser诊断标准（1983） 诊断 发作次数 一个病灶以上的证据 脑脊液OB/IgG 临床病灶数 亚临床证据 临床确诊 1 2 2 2 2 1 及1 实验支持确诊 1 2 1 或1 + 2 1 2 + 3 1 1 及1 + 临床可能 1 2 1 2 1 2 3 1 1 及1 实验支持可能 2 +

  37. 2005年改版的McDonald标准 • 临床发作：指炎症和脱髓鞘性的责任病灶所致的神经系统功能紊乱至少持续24 h。

  38. MRI显示的空间多发：指以下4项具备3项： • ①1个普通钆(Gd)增强的病灶或9个T 2WI高信号病灶； • ②至少1个天幕下病灶； • ③ 至少1个近皮质病灶； • ④ 至少3个脑室周围病灶。 • 要求病灶在横断面上的直径应该在3mm以上，脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值：1个脊髓增强病灶等同于1个脑增强病灶，1个脊髓T WI病灶可代替1个脑内病灶。 • MRI显示的时间多发：指临床发作后至少3个月MRI出现新的Gd增强病灶，或者临床发作后至少30 d，与参考扫描相比出现T 2WI新病灶强病灶。 • 阳性的脑脊液表现：指标准方法发现脑脊液中出现与血清中不一致的寡克隆区带或IgG指数增加。 • 阳性的VEP表现：指VEP的潜伏期延长。

  39. 原发进展型MS的诊断标准如下： 1年疾病进展(回顾性或前瞻性决定)并且须具备2项以上以下证据： 1.脑MRI阳性(9个T2病灶或4个以上T2WI病灶加VEP阳性)； 2.脊髓MRI阳性(2个T2WI病灶)； 3.阳性脑脊液(等电点聚焦证明由寡克隆IgG区带或IgG指数增高，或两者兼而有之)

  40. 鉴别诊断 • V（血管性）：多发性腔梗、CADASIL、脊髓动静脉畸形* • I（感染性）：HIV脊髓病*、进行性多灶性白质脑病、Lyme病、梅毒、HTLV-I脊髓病* • T（外伤性）：脊柱炎性脊髓病* • A（自身免疫性）：ADEM、CNS血管炎、白塞氏病、结节病 • M（代谢/中毒）：CPM、缺氧、六氯酚中毒、胼胝体进行性变性、亚急性联合变性、视神经炎、放疗 • I（先天性/基因）：Friedreich’s共济失调、脊髓小脑变性、Arnold-Chiari畸形、脑白质营养不良、 • N（肿瘤）：CNS淋巴瘤、神经胶质瘤、副肿瘤性脑脊髓炎、转移性脊髓压迫* • S（心理因素）：转换性障碍、癔病

  41. 治疗 • 目前不能治愈 • 治疗目的 急性活动期：抑制炎性脱髓鞘病变进展（激素） Disease-modifying treatment：尽量避免诱发因数，减少复发，延长缓解期（β干扰素，Copaxone，CTX、AZA、米托蒽醌、免疫球蛋白等） 对症支持疗法，减轻痛苦

  42. 并发症的治疗 • 肌无力：理疗 • 痉挛：锻炼、物理疗法协同药物治疗。 • 药物治疗:巴氯芬、地西泮 和丹曲林 • 震颤和共济失调：氯硝安定、心得安、导眠能、或异烟肼、扑痫酮 • 疼痛：卡马西平、巴氯芬、丙咪嗪

  43. 神经疼痛：加巴喷丁，卡马西平、巴氯芬、丙咪嗪。神经疼痛：加巴喷丁，卡马西平、巴氯芬、丙咪嗪。 • 精神异常：氟西汀 • 疲乏：金刚烷胺 • 痉挛性膀胱：普鲁本辛 • 无张力性膀胱：氯化氨基甲酰甲基胆碱（胆碱能激动剂）或酚苄明

  44. 预后 • 25年内病死率26%， • 预后较差：发病后2年内频繁复发、原发进展型、男性患者、MRI显示多发病灶以及早期出现运动或小脑损害临床表现的患者。 • 预后较好：以感觉症状为主和视神经炎的女性患者。

  45. 预后分型 • 良性型：约10％，急性起病，复发次数少，可完全或基本缓解。 • 复发缓解型：约50-60%，急性起病，反复发作，可缓解数月至数年，每次发作症状加重。 • 缓慢进展型：约20-30%，病初同复发缓解型，后来缓解愈来愈少，呈进行性加重。 • 慢性进展型：占10-20%，慢性隐匿起病，呈阶梯性进展，无明显缓解，病残发生早且重。

  46. Any Question？

  47. 下课啦

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