KLINIKAI FARMAKOLÓGIA NÉPEGÉSZSÉGÜGYI JELENTŐSÉGE

1. KLINIKAI FARMAKOLÓGIA NÉPEGÉSZSÉGÜGYI JELENTŐSÉGE Dr. Kovács Péter egyetemi tanár DEOEC Belgy. Int., I. sz. Belklinika és DEOEC Klinikai Farmakológiai Tanszék

2. BIZONYÍTÉKON ALAPULÓ ORVOSLÁS (EBM= EVIDENCE BASED MEDICINE) • Empirikus gyógyítás egyedei felfedezésein túllépő, célirányosan tervezett nagy létszámú és homogén populáción végrehajtott statisztikai érveket felvonultató klinikai vizsgálatok. • Minőség, eredmények összehasonlíthatósága, reprodukálhatósága. • GCP (Good Clinical Practice= Helyes Klinikai Gyakorlat). Világszerte egységesedő klinikai vizsgálati módszertanok (ICH). • EU szabályok és irányelvek

3. GYÓGYSZERFEJLESZTÉS • Koncentrál ipari kutatási-fejlesztési tevékenység. • Multinacionális globalizálódó tendenciák, egyre szigorúbb és egységesebb nemzetközi elvárások és ellenőrzések. • Gyógyszerfejlesztés: gyógyszerjelölt életciklusa a felfedezéstől a gyógyszertárig 10-15 éves folyamat.

4. DRUG DISCOVERY PIPELINE • A molekula felfedezése, azonosítása • Preklinikai vizsgálatok (in vitro és in vivo toxikológiai és farmakológiai állatkísérletes, ill. humán sejt/szövetkultúra modellek) • Humán fázis I-II-III vizsgálatok • Törzskönyvi benyújtás és elbírálás • Fázis IV. és posztmarketing (PMS) vizsgálatok

5. PREKLINIKAI FÁZIS (FÁZIS „0”) • A vegyület felfedezése (molekulák szintézise vagy kinyerés (extrakció)(extrakció= természetes forrásokból szintézis= mesterséges molekula létrehozási forma) • Kombinációs vegyészet • Vezérmolekula felfedezés= lead discovery • Lead optimatization (molekulaszűrés) • Biológiai szűrés (screening) • Gyógyszerészeti formuláció és stabilitás vizsgálat (excipiensek) • Toxikológiai vizsgálatok (kockázat emberre és környezetére)

6. GYÓGYSZERFEJLESZTÉS ÜZLETI MUTATÓI • USA: 25.000-50.000 szűrt molekulából 1.250 kerül preklinikai vizsgálatra, 25 klinikai kipróbálásra, 5 kerül törzskönyvezésre, 1 lesz profit termelő. • Originalitás-innovatív termék • Generikum • USA: 10 törzskönyvezettből 1 nullszaldós 10 törzskönyvezettből 2 profitot hoz 10 törzskönyvezettből 7 még a fejlesztési költséget sem termeli ki. • Mega blockbuster= 1 milliárd USD

7. KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLAT PRE-KLINIKAI FÁZIS ÁLLATKÍSÉRLET, TOXIKOLÓGIAI. FÁZIS 24-36 új vegyület első humán vizsg., vitális paraméterek regisztrálása, önkéntesen végzett vizsgálat II. FÁZIS 20-200 Klinikai vizsg. kisebb beteganyagon hatás vizsg., dózis, terápiás profil III. FÁZIS 200-3000 Klinikai vizsg. kisebb beteganyagon hatás vizsg., placebo v. referencia gyógyszerrel IV. FÁZIS 10-10000 Regisztrált gyógyszer vizsgálata, „post marketing study”

8. I. Fázisra (és bioekvivalenciára) elfogadott vizsgálóhelyek Debrecen Klinfarm. Részleg DEOECBelgy. Int. I. Belklinika és Klinikai Farmakológiai Tanszék Budapest Balatonfüred Pécs

9. I fázisú vizsgálat: a vizsgálati készítmény tűrhetőségének, farmakokinetikájának, farmakodinámiás hatásának vizsgálata egészséges önkénteseken vagy a relatív ártalmatlanság szempontjából kedvezőtlen vizsgálati készítmény esetében a készítményre feltehetőleg jól reagáló betegeken

10. II. fázisú vizsgálat: a vizsgálati készítménynek a farmakológiai hatás alapján kiválasztott indikációban végzett vizsgálata, melynek célja a vizsgálati készítmény terápiás hatásának igazolása, a dózis-hatás összefüggés megállapítása, az optimálisnak tartható egyszeri és napi dózis meghatározása, a mellékhatások megfigyelése

11. III. fázisú vizsgálat: a vizsgálati készítmény biztonságos alkalmazhatóságának igazolására, nagyobb számú betegen, kontrollált, randomizált vizsgálati elrendezésében végzett vizsgálat, törzskönyvezett, hasonló indikációban alkalmazott gyógyszerekkel történő összehasonlító vizsgálat

12. IV. fázisú vizsgálat: a már törzskönyvezett, forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszert az elfogadott indikációban, az elfogadott dózistartományban, az elfogadott alkalmazási előírásnak megfelelően felhasználó vizsgálat, melynek célja a kockázat/haszon arányának további vizsgálata, az adagolás pontosítása, a ritkábban előforduló mellékhatások felismerése

13. Egyenértékűségi vizsgálat: a vizsgálati készítmény más gyógyszerrel való bioegyenértékűségének (farmakokinetikai eredmények alapján), farmakodinámiás vagy terápiás egyenértékűségének összehasonlító vizsgálata

14. Új terápiás indikációban történő vizsgálat: a forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszerkészítmény olyan klinikai vizsgálata, amely során eltérnek a jóváhagyott alkalmazási előírástól, az abban szereplő indikációtól, ezt II. vagy III. fázisú vizsgálatnak kell tekinteni

15. (1) Klinikai vizsgálatok célja • -annak értékelése, hogy egy gyógyszer hasznos-e adott betegség, vagy állapot kezelésében, megelőzésében? • -a kezeléssel járó mellékhatások és kockázat értékelése. • A klinikai vizsgálatok végzésére kialakult szabályok (guideline) vannak, melyek részben általános érvényűek (GCP – ICH), részben adott szerekre (gyógyszerosztályokra) a korábbi vizsgálatok tapasztalatait felhasználva individuálisan is rendelkezésre állnak (www.fda.gov/cder/guidance/index.htm).

16. (2) Klinikai vizsgálatok célja Az új vegyületekre azonban nem feltétlenül alkalmazhatók változtatások nélkül esetleges korábbi vizsgálatok irányelvei, így minden vizsgálatra vonatkozóan individuálisan kell meghatározni a követendő eljárásokat (a gyógyszer adagolásának módja, dozírozása, a szükséges ellenőrző vizsgálatok típusa, rendje, stb.) minden esetben szem előtt tartva a vizsgálati alany/páciens biztonságát, érdekét.

17. (3) Klinikai vizsgálatok célja A klinikai vizsgálatok lefolytatásában érdekelt minden fél (sponsor, vizsgáló, hatóság) számára fontos annak felismerése, hogy a gyógyszervizsgálatok végzése kapcsán egyrészt: objektív és helytálló eredményekhez jutva helyes döntés születhessen a vizsgált készítmények alkalmazhatóságáról, másrészt elengedhetetlen annak biztosítása, hogy a vizsgálati személyek/páciensek egészségét, biztonságát, személyiségi jogait károsodás, hátrány ne érje. (Helsinki deklaráció és módosításai)

18. (4) Klinikai vizsgálatok célja Bár a klinikai (gyógyszer)vizsgálatokra vonatkozó szabályok épp a biztonságosság garantálására (is) irányulnak, bizonyos kockázat fennáll a vizsgálati készítmények alkalmazása kapcsán, 100%-os biztonság nem garantálható. A klinikai vizsgálatok egyes fázisainak elkülönítése (I-IV) és egymást követő sorrendje azért is szükséges, mivel a korábbi (fázisú) vizsgálat(ok) eredménye(i) befolyásolják az újabb vizsgálatok tervezését, lefolytatását is.

19. (5a) A klinikai vizsgálatok eredményes lefolytatásának feltételei • A vizsgálat céljának világos megfogalmazása. • Bevonási és kizárási kritériumok. Mi a vizsgált populáció kapcsolata a majdani kezelésben részesülő populációval (target betegpopuláció)? • Randomizációs eljárás. • A vizsgált populáció nagyságának meghatározása, mely függ: a vizsgálni kívánt válasz nagyságától • fals pozitív reakciók mértékétől • fals negatív reakciók mértékétől.

20. (5b) A klinikai vizsgálatok eredményes lefolytatásának feltételei • Kontrollcsoport (placebo-, vagy aktív kontroll). • Ún. „vak” vizsgálat lehetőség szerinti végzése. („Bias” elkerülésére, mely jelentkezhet a vizsgáló, és a páciens részéről és a szelekciónál.) • Objektív mérőmódszerek alkalmazása (GLP). • Azon paraméterek pontos definiálása, melyek változását követni kívánjuk. A mérés és kvantitálás objektivizálása.

21. (5c) A klinikai vizsgálatok eredményes lefolytatásának feltételei • A protokoll szigorú betartása. A protokolltól való esetleges eltérés dokumentálása. (Deviation from protocol.) • A vizsgálat korlátainak megfogalmazása. • A vizsgálat időtartamának meghatározása. • Compliance, dozírozás, farmakodinámia, farmako-kinetika, metabolizmus, mellékhatások, biztonság. • Adekvát statisztikai módszerek (a tervezéstől a végső jelentésig.)

22. (6a) I. Fázis vizsgálatok • Definíció: • Klinikai farmakológia • Az első humán alkalmazás vizsgálata. • Biztonságossági és tolerabilitás vizsgálat. • Másodlagos cél: farmakológiai/biológiai • hatások, metabolizmus, kinetikai értékelés.

23. (6b) I. Fázis vizsgálatok • Vizsgálati személyek: • egészséges önkéntesek (normal volunteers) • n = 12 - 30 • többnyire férfiak, ritkán nők (pl. oralis antikoncipiens) • esetleg betegek (pl. ha etikai okok miatt a készítmény egészséges önkéntesnek nem adható: cytostaticumok, neuromusculáris blockerek, anesztetikumok) • Vizsgáló: • klinikai farmakológus szakorvos • Vizsgálati hely: • Fázis I. vizsgálat lefolytatására akkreditált vizsgálóhely

24. (7a) Mit kell a vizsgálónak tudnia I. fázis vizsgálat előtt? • Preklinikai vizsgálatok eredményei: • A vizsgálati készítmény fiziko-kémiai tulajdonságai, a használni kívánt formuláció, • Primer és szekunder farmakológiai aktivitás állatokban Toxikológia és mutagenitás, ez alapján az alkalmazni kívánt dózis(ok) megalapozottsága, • Farmakokinetika és metabolizmus állatokban, • Az anyavegyület és a metabolitok elemzésére szolgáló módszerek szenzitivitására és specificitására vonatkozó adatok.

25. (7b) Mit kell a vizsgálónak tudnia I. fázis vizsgálat előtt? • Klinikai vizsgálatok (ha van) • Tolerabilitás (minden adverz reakció felsorolásával, tekintet nélkül, hogy azokat a gyógyszerrel kapcsolatosnak találták, vagy sem) • Farmakodinámiás aktivitás és effektivitás bizonyítékai • Farmakokinetika és metabolizmus vizsgálatok eredményei. • A Clinical Investigator’s Brochure – nak (CIB) kell • tartalmaznia ezen információkat.

26. (8a) Az első humán dózis meghatározásának nehézségei • A fázis I. vizsgálatok elsődleges célja tolerabilitás vizsgálat, melyet bizonyos dózistartományon belül végzünk, dózis-eszkalációs vizsgálatokban. • A vizsgált dózistartomány feleljen meg a várható terápiás tartománynak – mely a farmakodinámiás hatás mértékét jelző biomarkerek/másodlagos változók módosulását eredményezi.

27. (8b) Az első humán dózis meghatározásának nehézségei • Első humán alkalmazás dózisa: • Törtrésze a preklinikai toxicologiai vizsgálatokban meghatározott Maximum No Effect Dose-nak. • Dózis-eszkaláció: • Dózis duplázás: pl. 2 – 4 – 8 –16 mg • Lineáris dózis növelés: pl. 100–200–300–400 mg (különösen a dózistartomány felső értékeinél). • Praktikus korlátozó szempontok: hány alkalommal szükséges az önkéntesek bennfekvése, a vizsgálat időtartama, a szükséges vérmennyiség, kimosási periódus hossza, a dózislépcsők száma, stb.

28. (8c) Az első humán dózis meghatározásának nehézségei • Maximális tolerálható dózis (MTD) meghatározása: • Szűk terápiás indexű szereknél ajánlatos, a vizsgáló felelőssége a vizsgálat időben történő leállítása. • Széles terápiás indexű szerek esetében (pl. penicillin) szinte lehetetlen az MTD elérése és sok esetben etikátlan is.

29. (8d) Az első humán dózis meghatározásának nehézségei • Vizsgálati elrendezés: • Paralell (hátránya: hamar nyilvánvalóvá válik a placebo-csoport, így a vizsgálat unblind-dá válik.) • Cross-over • Placebo-kontrollos (bizonyos esetekben elhagyható, nyílt vizsgálat) • Lényeg: hogy minden vizsgálati személy minden dózist ill. a placebot megkapja legalább egyszer.

30. (9a) A humán vizsgálatokat vezérlő legfőbb elv: a kockázatok minimalizálása! • Ezt biztosíthatjuk, ha: • az egészséges önkéntesek valóban • megfelelnek a vizsgálatban való részvétel kritériumainak, • az orvosi/nővéri felügyelet folyamatosan • biztosított, • a személyzet létszáma és • ismeretei/informáltsága megfelelő, • a gyógyszer adagolása ellenőrzött,

31. (9b) A humán vizsgálatokat vezérlő legfőbb elv: a kockázatok minimalizálása! • a preklinikai és klinikai adatok alapján az induló dózis • és a dózis-eszkaláció megválasztása megfelelő, • megfelelő a vitális paraméterek ellenőrzésének • gyakorisága, az adverz események felismerése és a • biztonsági rendszabályok alkalmazása, • az adverz események elhárítása és az újabbak • felléptének elkerülése biztosított, • lehetőség van a vizsgálat során nyert adatok időközi • elemzésére, • az utánkövetési periódusban az ellenőrző orvosi és • laboratóriumi vizsgálatok adottak.

32. (10a) II. Fázis klinikai vizsgálatok • Definíció: • Klinikai vizsgálat (Clinical Investigation) • Kontrollált (többnyire placeboval) vizsgálat a • farmakológiai hatékonyság és relatív biztonságosság igazolására. • Másodlagos cél lehet további farmakokinetikai és metabolizmus vizsgálat, ill dózis optimalizálás.

33. (10b) II. Fázis klinikai vizsgálatok • Vizsgálati személyek: • A befolyásolni kívánt betegségben szenvedő pontosan definiált, szorosan monitorozott betegpopuláció. • n = 100 – 200 • Lehetőség szerint ne szenvedjenek súlyos hematológiai, cardiovasculáris, idegrendszeri betegségben, máj-, és veseelégtelenségben és ne részesüljenek egyidejűleg más gyógyszeres kezelésben.

34. (10c) II. Fázis klinikai vizsgálatok • Vizsgáló: • az adott betegség kezelésében jártas szakember, lehetőleg klinikai farmakológiai jártassággal/képesítéssel. • Vizsgálóhely: • az adott betegség kezelésében elismert centrum.

35. (10d) II. Fázis klinikai vizsgálatok • Fázis II vizsgálatban az ellenőrző vizitek, ill. laboratóriumi kontrollok gyakorisága a vizsgálati készítmény, ill. az adott betegség (acut, subacut, vagy chronikus) függvénye. • Chronicus betegség esetén az ellenőrző vizitek gyakorisága kezdetben lehetőség szerint hetente, 6-8 héten át kéthetente, majd három hónapon át havonta, azt követően kéthavonta elégséges.

36. (10e) II. Fázis klinikai vizsgálatok • A biztonságosság ellenőrző vizsgálatai: • vitális paraméterek: RR, pulzus, EKG • laboratórium: vérkép (quantitativ, qualitativ), • Thrc. szám, alvadási paraméterek, • elektrolitek,máj- és vesefunkciós paraméterek. • Amennyiben egyes fázis vizsgálatok között a formulációban érdemleges változtatás történik a gyártó részéről, akkor elengedhetetlen a biológiai hozzáférhetőség (bioavailability, absorbció, exkréció) vizsgálata.

37. (11a) Fogamzóképes korú nők bevonása klinikai vizsgálatokba • I., ill. korai II. fázisban lehetőleg kerülendő. • Ha már rendelkezésre állnak a reproduktív toxicitási vizsgálatok (mutagenitás, genotoxicitás, foetotoxicitás, teratogenitás) akkor körültekintéssel lehetséges. • Amennyiben fogamzóképes korú női betegek is bevonásra kerülnek, terhességi teszt végzése javasolt a gyógyszer adagolásának megkezdése előtt, ill. felvilágosítás a nemkívánatos terhesség elkerülésének módjairól.

38. (11b) Fogamzóképes korú nők bevonása klinikai vizsgálatokba • A szisztémásan felszívódó szerek esetében feltételezni kell a placentán történő átjutást, ill. az anyatejjel történő kiválasztódást mindaddig, míg az ellenkezője nem bizonyított.

39. (11c) Gyermekek bevonása klinikai vizsgálatokba • Gyermekeken végzett vizsgálatokra külön szabályok vonatkoznak. A szülői (törvényes képviselő) beleegyezése elengedhetetlen. Gyermekeken akkor végeznek vizsgálatokat többnyire, ha felnőtt fázis II., III. vizsgálatokban kellő mennyiségű adat áll rendelkezésre. A vizsgálatok előbb inkább idősebb gyermekeken végzendők, csak azt követően a fiatalabb életkorúakon, csecsemőkön, esetleg koraszülötteken.

40. (12a) III. fázisú vizsgálat • Igazi klinikai vizsgálat. • Célja: az adott betegcsoport kezelése (összehasonlítás másik elfogadott kezeléssel).

41. (12b) IV. fázisú vizsgálat • Post market vizsgálat • Ritkább mellékhatások vizsgálata • Tényleges hatásosság vizsgálatok

42. KLINIKAI VIZSGÁLATOK MÓDSZERTANA • Exact körülmények, kontrollált vizsgálatok • Randomizálás • Pivotal vizsgálat • Kontrollált, randomizált, kettősvak vizsgálat

43. BETEGTÁJÉKOZTATÁS ÉS BELEEGYEZÉS • Gyógyszervizsgálat csak megfelelő tájékoztatás és beleegyezés után • Vizsgálat célja, módszerei, időtartama, technikája, alternatív kezelési lehetőségek, felelősség, biztonság, mellékhatások, szövegkörnyezet, idő • Beleegyező nyilatkozat (IC)Hatósági jóváhagyás, egységes tartalom, kötelezettség • Várható előny maximalizálása, veszélyek minimalizálása • Vulnerabilis betegcsoportok: mentálisan érintett eszméletlen beteg, gyermekek, terhes nők, szoptató anyák

44. ETIKAI BIZOTTSÁGOK • Orvosbiológiai kutatást csak független etikai bizottságok jóváhagyásával • Hazai törvényes háttér 35/2005 EüM rendelet részletesen szabályozza a klinikai vizsgálatok minden kérdését • Az EU irányelveire épül

45. KLINIKAI VIZSGÁLAT • Vizsgálati terv (Protokoll) • CRF (Egyedi Adatlap) • Biztosítás • Randomizáció • Klinikai vizsgálóhelyek követelményei (GCP) • Klinikai vizsgálók követelményei • Adatkezelés, statisztika, klinikai jelentés

46. A KLINIKAI FARMAKOLÓGIA TÖRTÉNETE A DEOEC-EN Hálózat: - I. Belklinika - Nőgyógyászati Klinika CPRC: - 1993 (DOTE Gyógyszertan) CPU: - 1979, 1995 (DOTE I. Belklinika) PRS - 1995 CRO DEOEC GYTK Klinikai Farmakológiai Tanszék - 2001

47. Nitroglicerin/Placebo tapasz – OGTT(„Proof of concept” vizsgálat) n=20 Placebo tapasz Nitroglicerin tapasz * * n=20 * * * P<0,05 Kovács P. et al: Eur.J. Clin. Invest.; 30: 41-44, 1999

48. KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLATOK • Az EVB-megköveteli a nagy létszámú, homogén populáción végzett, statisztikailag bizonyítékot jelentő klinikai vizsgálatokat • Nemzetközi egységes szabályok (ICH-GCP) • Bizonyító vizsgálatok a gyógyszerfejlesztési ciklusok végpontjain (preklinikai és humán) • Törzskönyvezés, hatósági engedélyezés csak megfelelő bizonyítékok alapján

49. „MEGA TRIAL” VIZSGÁLATOK JELENTŐSÉGE • Bizonyítékon alapuló orvoslás (EVB) – igazi bizonyíték csak nagy számú esettel (Jellegzetes példa: ISIS-4 vizsgálat) ISIS-4: (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group: ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction Lancet: 1995, 345: 669-685

50. ISIS-4 Betegszám: 58 500 Dg: AMI (24 órán belül) Vizsgálóhely: 1086 R. Th.: 30 napos p.o. captopril v. plac. R. Th.: 30 napos p.o. mononitrát v. plac. R. Th.: 24 órás iv MgS04 infuzió