PANCREATITE ACUTA

1. PANCREATITE ACUTA La pancreatite acuta è un processo infiammatorio acuto del pancreas con coinvolgimento variabile della ghiandola, dei tessuti contigui e di organi e sistemi lontani.

2. Epidemiologia • Incidenza: 5-6/100.000 ab/anno • Età: 40-60 anni

3. Etiologia della pancreatite acuta Altre (Ipertrigliceridemia) Idiopatiche 6% 6% Calcoli 65% Alcol 25%

4. ETIOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA CAUSE OSTRUTTIVE TOSSINE CAUSE INFETTIVE FARMACI CAUSE METABOLICHE

5. CARATTERISTICHE ISTOPATOLOGICHE DELLA PANCREATITE ACUTA Pancreatite edematosa -Rappresenta la risposta flogistica del tessuto pancreatico a noxae lesive. Esso non è quindi espressione di veri e propri fenomeni autodigestivi. Pancreatite necrotizzante - La forma necrotizzante è dovuta a vera autodigestione che, verosimilmente, si innesca per attivazione intrapancreatica dei proenzimi pancreatici.

6. FISIOPATOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA • Nella pancreatite biliare gli agenti lesivi per la membrane cellulari sono • rappresentati dai costituenti della bile • Nella pancreatite alcolica il danno consiste nell’accumulo endocellulare di • lipidi (trigliceridi, esteri del colesterolo) nonché dall’etanolo stesso e dai suoi • metaboliti • Eso- ed endotossine, sostanze tossiche anche iatrogene, fattori ischemici o • semplici fattori meccanici giocano un ruolo nella pancreatiti acute da altre • cause

7. L- lisosomi VC- vacuoli GZ- granulo zimogeno fisiologico patologico

8. MECCANISMO FISIOPATOLOGICO DELL’AUTODIGESTIONE PANCREATICA TRIPSINOGENO AUTOATTIVAZIONE Inefficiente rimozione della tripsina attivata: tripsina, α1-antitripsina, α2-macroglobulina TRIPSINA Ca++ Fosfolipasi A Proelastasi Fosfolipasi A + Elastasi Ac. biliari Lipasi Ac. biliari Lisolecitina ac. grassi liberi Ac. biliari Lesione vascolare Emorragia Steatonecrosi Necrosi coagulativa Liponecrosi

9. Colecistite gangrenosa in corso di p. acuta Necrosi diffusa del tessuto pancreatico Parenchima “carbonizzato“ da p. acuta Necrosi pancreatica con sovrainfezione batterica

10. PANCREATITE ACUTA: PRESENTAZIONE CLINICA Segni e sintomi % • Dolore epigastrico terebrante con • irradiazione agli ipocondri (a sbarra) • e posteriormente (a cintura) 95-100 • Distensione addominale 80-90 • Nausea, vomito 70-90 • Febbre 70-85 • Ridotta o assente peristalsi 70-80 • Reazione (contrattura) di difesa 60-70 • Massa palpabile in epigastrio 40-50 • Ipotensione 20-40 • Confusione mentale 20 • Versamento pleurico 10-20 • Ecchimosi (Segno di Gray-Turner o di Cullen) < 5

11. DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE DELLA PANCREATITE ACUTA • Ulcera peptica perforata o penetrante • Colecistite acuta • Coledocolitiasi • Rottura di aneurisma dell’aorta addominale • Infarto del miocardio • Infarto/ischemia intestinale • Occlusione intestinale • Perforazione intestinale • Macroamilasemia/macrolipasemia • Polmonite

12. PANCREATITE ACUTA: DIAGNOSTICA DI LABORATORIO • Amilasemia 4-5 volte la norma • Amilasuria • Lipasemia 4-5 volte la norma • Lipasuria • Transaminasi • Latticodeidrogenasi • Bilirubina • γ-glutamiltranspeptidasi • Fosfatasi alcalina • Leucocitosi necrofila • Ematocrito • Glicemia Proporzionali alla necrosi Proporzionali alla colestasi

13. CONDIZIONI ASSOCIATE CON IPERAMILASEMIA • Malattie pancreatiche • Pancreatiti • Complicanze della pancreatite • Traumi (inclusi chirurgia e ERCP) • Carcinoma del pancreas • Ostruzione duttale • Malattie gastrointestinali • Ulcera peptica perforata o penetrante • Ostruzione e perforazione intestinale • Infarto mesenterico • Appendicite • Epatiti • Cirrosi • Tumori extrapancreatici • Tumori solidi di ovaio, prostata, polmone, • esofago, seno, timo • Mieloma multiplo • Feocromocitoma • Altre • Insufficienza renale • Trapianto renale • Macroamilasemia • Ustioni • Gravidanza • Traumi cerebrali • Farmaci (morfina, diuretici, • steroidi • Aneurisma dell’aorta addominale • Anoressia, bulimia • Iperamilasemia idiopatica

15. PANCREATITE ACUTA Passaggio in circolo di enzimi attivati (tripsina, elastasi, fosfolipasi, etc.) e di citochine come TNF e PAF rilasciati nel circolo portale. Nel fegato le citochine attivano le cellule di Kupfer che, a loro volta, inducono la sintesi di citochine e la loro secrezione nel circolo sistemico. Le citochine, a loro volta, causano la sintesi di proteine di fase acuta (PCR, IL 6) che possono condurre alla “sindrome da risposta infiammatoria sistemica”(SIRS) con disfunzione e insufficienza multiorgano

17. PANCREATITE ACUTA: DIAGNOSTICA STRUMENTALE • Radiografia diretta dell’addome • - dilatazione intestinale, livelli idroaerei • - ansa sentinella (livello i.a. 1^ ansa digiunale) • - Colon escluso (distensione gassosa estesa a c. ascendente, discendente • vuoto di gas) • Ecografia addominale • - Spesso indaginosa per la posizione retroperitoneale del pancreas e • per la distensione gassosa intestinale. Può evidenziare l’aumento di • volume del pancreas, calcoli e dilatazione delle vie biliari, presenza • di pseudocisti. Tomografia computerizzata - E’ l’esame più sensibile e specifico. - Può essere valutato in 5 gradi (A,B,C,D,E) a seconda della gravità

18. F Fegato P Pancreas VC Vena cava inferiore A Aorta VMS Vena mesenterica superiore VS Vena splenica CV Colonna vertebrale

19. + +

21. La mortalità per pancreatite acuta necrotica è compresa tra il10% e il 30%. La mortalità aumenta del 50% nei pazienti con insufficienza d’organo > 48 h. La mortalità non varia se l’insufficienza d’organo si risolve entro 48 h.

22. Obiettivi della terapia • Sedazione del dolore (farmaci, sondino) • Equilibrio idroelettrolitico • Supporto nutrizionale (digiuno, NPT) • Correzione ipossiemia, ipotensione, anemia • Limitazione del danno (antiproteasi, PPI, somatostatina) • Rimozione ostacoli al deflusso (ERCP) • Antibiotici

23. PANCREATITE CRONICA La pancreatite cronica è caratterizzata e definita da un danno irreversibile al pancreas con quadro istologico che comprende: flogosi, fibrosi e distruzione del tessuto esocrino (cellule acinari) ed endocrino (isole di Langerhans)

24. Epidemiologia • III-IV decade • M/F 3:1 • Incidenza in aumento

25. PRINCIPALI CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE RISCONTRABILI NELLE PANCREATITI CRONICHE

26. Duodenocefalopancreasectomia per pancreatite cronica con rischio di trasformazione neoplastica. a) tessuto fibroso che avvolge a manicotto il b) lume del dotto escretore

27. ETIOLOGIA DELLA PANCREATITE CRONICA CAUSE Alcol 70 – 90% Genetiche Metaboliche (ipercalcemia, dislipidemie) Ostruttive ( benigne e maligne) Autoimmuni Farmaci Idiopatiche Postnecrotica 10 -20% Fibrosi pancreatica asintomatica (alcolismo cronico,età avanzata, diabete, insuff. renale cronica, radioterapia)

28. ALCOL E PANCREATITE CRONICA Ipotesi dell’ostruzione duttale Secrezione pancreatica ricca in proteine e povera in bicarbonati Alcol cronico Formazione di precipitati proteici Ostruzione dei piccoli dotti con danno a monte del dotto e del parenchima Calcificazione dei precipitati con formazione di calcoli duttuli e ulteriore danno duttale e parenchimale

29. ALCOL E PANCREATITE CRONICA Ipotesi tossico-metabolica Stimolazione delle cellule stellate pancreatiche alla produzione di proteine della matrice estracellulare (fibrosi) Stimolazione del rilascio di CCK da parte delle cellule I duodenali Incremento della sensibilità delle membrane cellulari a stimoli patologici Alcol e/o metaboliti Effetto diretto sulle membrane cellulari con incremento della perossidazione lipidica e con produzione di radicali liberi Attivazione di fattori di trascrizione proinfiammatori

30. ALCOL E PANCREATITE CRONICA Ipotesi necrosi-fibrosi Ripetuti episodi di pancreatite acuta con necrosi cellulare o apoptosi e sviluppo di pancreatite cronica come risultato del processo di guarigione con fibrosi Alcol cronico

31. Perché solo nel 10% degli alcolisti cronici, forti bevitori, viene diagnosticata una pancreatite cronica? Perché il rischio di pancreatite cronica è correlato con talune differenze razziali?

32. MUTAZIONI GENETICHE E PANCREATITE CRONICA CFTR regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica PRSS1 regolatore del tripsinogeno cationico con resistenza della tripsina alla inattivazione SPINK1 codifica per la sintesi dell’inibitore della tripsina “inibitore della serin proteasi tipo I di Kazal” Responsabili di parte dei casi definiti idiopatici ? Implicati nella patogenesi di altre forme di pancreatite acuta ?

33. PANCREATITE CRONICA: CARATTERISTICHE CLINICHE I Dolore addominale • Localizzazione: epigastrio con possibile irradiazione al dorso • Intensità : severo, descritto come gravativo, profondo e penetrante • Insorgenza: indifferente con peggioramento dopo un pasto copioso • o alcol e durante la notte • Durata: nelle fasi iniziali episodico, col progredire della malattia • più continuo, ma con andamento variabile e non prevedibile • Spesso associato a nausea e vomito • Conseguenze: calo ponderale e malnutrizione conseguenti al • ridotto apporto calorico e alla malnutrizione • Nelle fasi avanzate le caratteristiche del dolore variano e diventano • via via più severe • Il dolore può essere alleviato sedendo piegati in avanti, in decubito • laterale con posizione genu-pettorale o accovacciandosi e stringendo • le ginocchia contro il torace • Il giudizio sull’efficacia terapeutica di un dato farmaco deve tenere • conto della considerevole variabilità delle caratteristiche del dolore Il dolore può essere causato da episodi di pancreatite acuta in un contesto di pancreatite cronica

34. PANCREATITE CRONICA: CARATTERISTICHE CLINICHE II Sindrome da malassorbimento • La steatorrea si manifesta quando la secrezione di lipasi è ridotta • a meno del 10% e ciò si verifica 10-12 anni dopo l’insorgenza della p.c. • La steatorrea si manifesta più precocemente rispetto alla maldigestione • dei protidi e dei glicidi (creatorrea e amilorrea) • Anche quando sono perdute con le feci significative quantità di grassi • il numero delle evacuazioni oltrepassa raramente le 3-4/die • Una significativa perdita di peso non è frequente in quanto i pazienti • incrementano l’introito calorico per compensare le perdite fecali • Il calo ponderale brusco è dovuto alla ridotta alimentazione, alla nausea • e al vomito nelle fasi dolorose di particolare intensità • La carenza di vitamine liposolubili si verifica raramente, sebbene siano • stati rilevati casi di osteopenia e osteoporosi; • La carenza di vitamine idrosolubili è rara e generalmente secondaria • alla insufficiente alimentazione degli alcolisti cronici

35. PANCREATITE CRONICA: CARATTERISTICHE CLINICHE III Diabete mellito • Similmente alla insufficienza esocrina, l’insufficienza endocrina • si manifesta tardivamente ed è, in particolare, frequente nei • pazienti sottoposti a resezione pancreatica • Le cellule delle insule sembrano essere relativamente resistenti • alla distruzione • Il danno interessa sia le cellule β che producono insulina sia le • cellule α che producono glucagone esponendo al rischio di una • severa ipoglicemia conseguente a somministrazione di insulina • I dati della letteratura mostrano che l’epoca di comparsa del • diabete è compresa tra i 10 e i 20 anni dall’insorgenza della • pancreatite cronica e che è anche in rapporto con l’etiologia.

36. DIAGNOSTICA DELLA PANCREATITE CRONICA Test di funzione - test di stimolazione ormonale diretta con secretina e colecistochinina (intubazione duodenale) - dosaggio fecale di: elastasi, chimotripsina, grassi - tripsina sierica, glicemia, amilasi e lipasi - curva da carico di glucosio - CA 19-9 Test di struttura - ecoendoscopia - colangiopancreatografia retrograda (ERCP) - colangio-RM - tomografia computerizzata - ecografia addominale - Rx diretta dell’addome

37. Stenosi serrata del coledoco terminale, Con dilatazione a monte delle vv. biliari Calcificazioni della testa del pancreas Normale decorso del Wirsung all’ ERCP

38. Stenosi serrata del Wirsung a livello della testa con dilatazione marcata dello stesso a livello del corpo. Calcificazioni a livello della testa. C T

39. Caratteristica immagine “a grandi laghi” del dotto di Wirsung dilatato sino ai rami secondari

40. TRATTAMENTO DELLA PANCREATITE CRONICA • Analgesici • Sospensione dell’alcol • (l’abuso continuato accelera la disfunzione pancreatica, • sebbene l’astinenza non prevenga la progressione); • la sospensione dell’alcol riduce il dolore o le recidive con dolore • Antiossidanti: vit. E, vit. C, selenio, betacarotene e metionina • riducono talvolta il dolore • Sostanze che riducono la pressione endopancreatica: enzimi • pancreatici, octreotide • Terapia endoscopica: posizionamento di stent, rimozione dei • calcoli del Wirsung, sfinterotomia • Terapia chirurgica

41. COMPLICANZE DELLA PANCREATITE CRONICA • Pseudocisti: 25% dei casi, causa di dolore(più frequente nella • forma alcolica) e, raramente, nausea vomito, ittero • sanguinamento • Sanguinamento: da pseudoaneurismi, trombosi della v. porta o • della v. splenica • Ostruzione della via biliare principale distale • Ostruzione duodenale • Fistole pancreatiche: esterne ( in caso di terapia chirurgica o • percutanea) e interne (pleuriche, peritoneali) • Degenerazione neoplastica: rischio 4%, il CA19-9 è elevato in circa • il 70-80% di adenocarcinoma