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DESORDENES AFECTIVOS

DESORDENES AFECTIVOS. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www. ipbi. com. ar Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica www. aapb. org. ar. En un primer momento histórico. Decíamos ayer , que la depresión era una enfermedad psíquica menor.

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DESORDENES AFECTIVOS

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Presentation Transcript

  1. DESORDENES AFECTIVOS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www. ipbi. com. ar Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica www. aapb. org. ar

  2. En un primer momento histórico • Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psíquica menor. • Decíamos ayer, que no era causa de muerte, salvo casos extremos de suicidio. • Decíamos ayer, que nogeneraba discapacidad. • Decíamos ayer, que cada episodio se restituía ad integrum. Lopez Mato, 04

  3. Decíamos ayer, que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad. • Decíamos ayer, que era rara la recurrencia. • Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psicológica de comprensión y explicación psicodinámica. Lopez Mato, 04

  4. Decíamos ayer, que era la resultante de una pugna entre estructuras de un"aparato psíquico" dividido en pronombres. • Decíamos ayer, que era una distorsiónde capacidades funcionales nombradas con verbos en infinitivo. • Decíamos ayer, que la depresión era una reacción vivencial. Lopez Mato, 04

  5. Decíamos ayer, que eltratamiento eran solo por medio de psicoterapias llamadas “profundas”. • Decíamos ayer, que la influencia de factores psicológicos o del entorno lo explicaba todo, sin lugar para la vulnerabilidad genética. Lopez Mato, 04

  6. Pero, también en un segundo momento histórico • Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad puramente cerebral. • Decíamos ayer, que era un disbalance cuanti- cualitativo de neurotransmisores. • Decíamos ayer, que era puramente genética • Decíamos ayer, que la genética lo explicaría todo, sin lugar para la influencia de factores psicológicos o del entorno. Lopez Mato, 04

  7. Decíamos ayer, que el tratamiento era sólo biológico. • Decíamos ayer, que la enfermedad tenía síntomaspsiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas y que la sintomatología psicológica era solo la consecuencia del mal funcionamiento cerebral Lopez Mato, 04

  8. Pero... contrariamente al "Dicebamus hesterna die…“ de Fray Luis de Leon en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no siendo tan antagónicas. Y comenzamos a descubrir y describir complementariedades Lopez Mato, 04

  9. Decimos hoy, que la depresión, o mejor dicho los desordenes afectivos, Son enfermedades biológicas y sistémicas pero con indudable gatillo y repercusión psicosocial. Aceptamos que sus bases anatómicas, fisiológicas y endócrinas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia y/o la cronicidad. Lopez Mato, 04

  10. Sabemos que se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, por algias , por síntomas neurodistónicos que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, endócrino, hemodinámico, respiratorio, gonadal, somatosensorial y el SNC y SNA. Es decir, del cuerpo en su totalidad Lopez Mato, 04

  11. La depresión no es una enfermedad cerebral sino multisistémica. Es la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos normales. Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta. Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso pero es incapacitante desde el inicio debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su totalidad. Lopez Mato, 04

  12. Patofisiología • Alteraciones neurofisiológicas • Alteraciones neuroquímicas • Alteraciones neuroendócrinas • Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04

  13. Patofisiología • Alteraciones neurofisiológicas • Alteraciones neuroquímicas • Alteraciones neuroendócrinas • Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04

  14. Alteraciones neurofisiológicas • Depresión no psicótica presentan menor flujo cerebral en corteza frontal superior izquierda y derecha y corteza cingular • Depresión psicótica agrega menor flujo en corteza parietal izquierda y cerebelo izquierdo y aumento de flujo en corteza frontal inferior y ganglios basales Gonul AS, .TurkeProg Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004

  15. Alteraciones neurofisiológicas • Depresión resistente presentan atrofia frontoestriatal y disminución de flujo en hipocampo izquierda, que solo normaliza con TEC Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04 • Depresión bipolar presenta mayor tamaño hipofisario que unipolar, secundario a mayor compromiso del eje adrenal Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,,Biol Psychiatry. 01

  16. Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivo TC RM

  17. Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivo SPECT

  18. Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivo SPECT

  19. Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivo PET CASO M E M DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL MENDOZA vARGENTINA

  20. Patofisiología • Alteraciones neurofisiológicas • Alteraciones neuroquímicas • Alteraciones neuroendócrinas • Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04

  21. Alteraciones neuroquímicas • a)disminución del tono aminérgico • b)disminución de producción de FCN • c)aumento de la neurotoxicidad • d)disminución de sinaptogénesis, neurogénesis y aumento de muerte neuronal. • e) alteraciones gliales

  22. BDNF BDNF trkB trkB trkB trkB P P P P ESTRÉS DEPRESIÓN  5HT  NA  Cortisol  Glutamato NMDA Antidepresivos Litio Ca2+ GR  Capacidad Energética ROS Akt GSK-3 BAD Bcl-x ROS Ca2+ Ras GTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK Bcl-2 CREB ERK Litio FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA RSK-2 Litio VPA FACTORES GENÉTICOS Y DE DESARROLLO REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR

  23. 5HT y DEPRESION Disminución delTono Aminérgico Disminución de síntomasmCPP Reducción de la unión de transportadores de serotonina plaquetarios Reducción en los niveles 5-HIAA en LCR NA y DEPRESION Disminución atenuado de MOPEG Respuesta hormonal Clonidina GH chata Reducción de los sitios de unión plaquetarios alpha-2 PEPTIDOS y DEPRESION Hiperactividad CRH Hipoactividad GH, GnRH Hipoactividad TRH Lopez Mato A. PINE II, Polemos 04

  24. Noradrenalina y Depresión • Reserpina depleciona NA y da depresión • Tricíclicos bloquean recaptación de NA • IMAO bloquean degradación de NA • Depresivos bipolares eliminan bajas cantidades de MOPEG en orina 24 horas • Depresivos unipolares son heterogéneos con eliminación urinaria de MOPEG • Depresivos que eliminan bajas cantidades de MOPEG por orina responden a bloqueadores de la recaptación de NA

  25. Noradrenalina y Depresión • Alteraciones NA y CLHHA correlacionan con disminución de MOPEG e hipercortisolemia • Respuesta plana GH a clonidina (agonista NA) es marcador de rasgo de depresión • Bloqueo de síntesis de NA en depresivos eutímicos por tratamiento con agonistas NA resulta en recaída en la depresión • Receptores 2 y 2 aumentados en cerebro de suicidas • Fármacos NA dan down-regulation de 2

  26. Transportador de Noradrenalina • 617 aminoácidos • No presenta variaciones individuales ni predisposición génica • La máyor divergencia entre transportadores amínicos son en terminaciones NH2- y COOH-, y en las asas extracelulares largas TMD3-4

  27. Serotonina y Depresión • Reserpina depleciona a la 5-HT (depresión) • ISRS bloquean la recaptación de 5-HT. • IMAO bloquean la degradación de 5-HT • Niveles bajos de 5HIA/LCR : riesgo suicida, violencia y conducta impulsiva • Binding de 3H-Imipramina- y 3H-paroxetina- disminuido en plaquetas de depresivos • SERT alterado en depresión • 5-HT2Aup-regulado en cerebro de suicidas • Depleción dietaria de triptofano da recaída en pacientes eutímicos tratados con ISRS • GCs regulan al 5-HT1A en cerebro

  28. Transportador de Serotonina • 630 aminoácidos, • SERT humano es 92% homologo con SERT de ratas • Los SERTs cerebrales y plaquetarios son polipéptidos idénticos que difieren en grado de glicosilación • Los alelos genicos para su formación determinan vulnerabilidad de stress hacia depresion

  29. Dopamina y Depresión • L-dopa y bromocriptina tienen un moderado efecto antidepresivo • Bloqueantes DA pueden dar depresión • Inhibidores de recaptación DA son ATD • Depresivos con inhibición motriz pueden presentar disminución de AHV en plasma y orina • Depresivos psicóticos pueden tener aumento de DA y AHV en plasma y en LCR por actividad dopamina  hidroxilasa disminuida

  30. Transportador de dopamina • 2 variantes? • Moleculas con acción NA pueden estimularlo

  31. Mecanismos transcripcionales • Aumento de CREB y su ARNm NEUROGENESIS • Aumento de ARNm para MAP2 SINAPTOGENESIS

  32. Factores genéticos y ambientales Isquemia Episodios afectivos Ca PI3-K GSk-3 Apaf 1 GR BDNF GRB2 SOS Ruta de las CASPASAS Trk B BAX Bcl-x BAD p53 CASPASA 9 RasGTP -catenina Raf Bcl-2 Bcl-2 m Citocromo C Akt CREB Elk-1 MEK RSK-2 ERK NGF BDNF Glu GCs Trk A Trk B NMDA ADs Resiliencia celular GTP GDP R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

  33. Disminución de producción de factores de crecimiento neurales (FCN) La depresión afecta la producción y regulación de FCN (reparación neuronal, sinaptogénesis, neurogénesis y cese de neurotoxicidad y muerte) • La formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o extrinsecos sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por amor y amparo, ejercicio, vínculos de sosten, etc

  34. Factores de crecimiento neurales (FCN) BDNF/NT 4-5 Recep. TrK B + P75 NGF Recep. TrK A + P75 NT3 Recep. TrK C + P75 • Las neuronas que no reciben FCN mueren por: • RADICALES LIBRES • APOPTOSIS • NEUROTOXICIDAD Balance permanente entre FC y TNF (dependiente de la PRL, GH y CRH) Lopez Mato, 00

  35. Funciones provida • Facilitación de la acción estrogénica • Estimulación de la formación de receptores colinérgicos • Estimulación de la inducción de stem cellls para neurogénesis • Estabilización de ARNm para tubulina • Funciones anti muerte • Supresión de la expresión de genes suicidas • Estabilización homeostática del calcio • Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis) • Inducción de proteínas contra el stress oxidativo • Inducción para proteínas anti-apoptóticas (Bc12) Lopez Mato, 00

  36. Aumento de neurotoxicidad • Efecto depresógeno de glutamato, responsable de la neurotoxicidad. • ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc-dependiente sobre el NMDA , con la consecuente disminución de hiperactivación glutamatérgica y la neurotoxicidad

  37. Disminución de sinaptogénesis, neurogénesis y muerte neuronal • El disbalance entre neurotoxicidad y neurogénesisprovocan muerte neuronal con atrofia demostrada en hipocampo (traducida en alteraciones cognitivas y adaptativas PNIE) y atrofia supuesta en relevos neuronales de otros circuitos cerebrales vinculados a las emociones • Atrofia “detenida” por terapeútica ATD

  38. Alteraciones Gliales • Alteraciones de sustancia blanca (oligodendrocitos) • Aparición de marcadores de daño astrocitaria • Alteración de función macrofágica de la microglia

  39. Pero... Mas allá del cerebro

  40. Patofisiología • Alteraciones neurofisiológicas • Alteraciones neuroquímicas • Alteraciones neuroendócrinas • Alteraciones sistémicas

  41. Eje CLHHPA en Depresión • DST no supresorCarroll y Nemeroff • CRH/ACTH con respuesta planaGold; 84 • AUMENTO DE CRH EN LCRNemeroff; 84 • Aumento en tamaño de hipófisisKrishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenalAmsterdam,87 • Alteración ritmo circadianoLopez Mato, Boullosa, 00 • Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de sujetos suicidasNemeroff; 88 • Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc Ewen Lopez Mato, PNIE I, 02

  42. DST POSITIVO según Nemeroffen depresión endógena del adulto (1995) • 14% en sintomatología depresiva en gral • 48% en depresión mayor sin melancolía • 78% en depresión mayor con melancolía • 95% en depresión psicótica

  43. DST positivo Mayor frecuencia en pacientes : • De menor edad • Con mayor inhibición • Con síntomas psicóticos • Con agresividad (riesgo de suicidio)

  44. RITMO CIRCADIANO DE CORTISOL PLASMÁTICO • Matinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ng/dL • Ritmo normal: Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo Lopez Mato, 04

  45. PRUEBA CRH/ACTH • RESPUESTA NORMAL: Aumento ACTH tras estímulo con CRH • RESPUESTA en CUSHING: • Aumento ACTH basal con aumento pos estímulo • RESPUESTA en DEPRESIVOS: • Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo:Respuesta plana. Lopez Mato, 04

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