UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN SCIENZE INFERMIERISTICHE E OSTETRICHE LAVORO DI : G. PASTORE, R. TOTARO

2. MASSE MEDIASTINICHE • DEFINIZIONI: • il termine masse mediastiniche sta ad indicare una lesione che occupa spazio e che si sviluppa da uno degli organi contenuti all’interno della regione.

3. ANATOMIA TOPOGRAFICA • Il mediastino è un’area topografica importante per la presenza di organi vitali al suo interno. Esso viene generalmente diviso in compartimenti: • Compartimento anteriore • Compartimento viscerale • Due solchi paravertebrali

4. INCIDENZA • Le principali lesioni sono essenzialmente dovute a tumori benigni o maligni, cisti, adenopatie, masse vascolari • Tumori simpatici dal 20 al 40% • Linfomi 24% • Tumori a cellule germinali 11% • Anomalie intestino primitivo14% • Tumore mesenchima 7% • Masse timiche 6% • Anomalie vascolari 4%

5. CLINICA • In età pediatrica le masse mediastiniche si manifestano quasi sempre con segni clinici apprezzabili: • Sindromi sistemiche • Sindromi da iperincrezione endocrina • Compressione strutture circostanti • In misura minore con segni clinici aspecifici: • Febbre • Reperto occasionale: • Rx torace eseguito per altro motivo

6. DIAGNOSI • LABORATORIO: • Dosaggio dell’acido VMA nelle urine prodotto da tumori neurologicamente attivi (tumori paravertebrali) • Dosaggio della beta-HCG e l’alfafetoproteina nel sospetto di tumore a cellule germinali (tumori anteriori)

7. DATI DI IMMAGINI: • Rx nelle due proiezioni • Broncografia • TC (è la metodica di scelta per l’accertamento definitivo della lesione) • RMN • Angiografia • Ecocardiografia • Scintigrafia con MIBG (metaidobenzilguanidina) • Ecografia

8. PROCEDURE DIAGNOSTICHE • Broncoscopia • Esofagoscopia • Mediastinoscopia • Toracoscopia • Biopsia ad ago sottile

9. TUMORI SIMPATICI • I tumori di origine nervosa del mediastino rappresentano il gruppo che più incidono in età pediatrica (34%) • Si classificano in base alla varietà istologica a seconda dell’origine ( ganglio,paraganglio,guaine nervose ….) • Nei bambini l’incidenza di forme maligne è più alta rispetto agli adulti.

10. NEUROBLASTOMA

11. Definizione • E’ il tumore solido più frequente in età pediatrica originante dalle cellule della cresta neurale da cui prendono origine la midollare del surrene e i gangli del sistema nervoso simpatico. Ha una presentazione clinica ed un comportamento biologico estremamente variabile; esso può anche andare incontro a regressione spontanea o differenziarsi in un ganglioneurinoma benigno. Nella maggior parte dei casi è molto aggressivo e si presenta già metastatizzato al momento della diagnosi.

12. Incidenza • E’ il tumore solido extracranico più comune dell’età pediatrica 6-10% di tutti i tumori dei bambini • Incidenza 7-13 nuovi casi annui/1.000.000 (bambini < 15 anni) • Picco d’incidenza: 0-2 anni

13. Neuroblastoma: distribuzione secondo età • 30% < 1 anno • 50% 1 anno – 4 anni • 80% dei casi < 4 anni • 15% 4 anni – 10 anni • 5% > 10 anni • Eccezionale in età adulta M:F 1.3:1

14. Sede di insorgenza • Essendo il nbl un tumore che origina dai neuroblasti del s.n. simpatico può insorgere in qualsiasi sede dell’organismo in cui siano presenti cellule del s.n. simpatico: nella midollare surrenalica o nei gangli simpatici paraspinali del collo alla pelvi

15. Embriologia

16. Embriologia

17. Sintomatologia e presentazione • Sintomi insidiosi e vaghi: il quadro clinico è in rapporto alla localizzazione della sede primaria; alla diffusione metastatica ed alle alterazioni metaboliche indotte dai prodotti escreti dalla neoplasia stessa

18. Segni aspecifici Il nbl può simulare, quando la malattia iniziale è del tutto aspecifica: • una patologia infettiva (osteomielite) • una artrite reumatoide • leucemia acuta I segni aspecifici sono: • Astenia • Perdita di peso • Febbre • Sudorazione • Rash cutanei • Dolori ossei ed articolari (che possono essere diagnosticati come artrite giovanile), possono essere segni di malattia metastatica • Ecchimosi periorbitali ed altre manifestazioni emorragiche

19. Sindrome paraneoplastica • Opso mioclonie: sindrome degli occhi e dei piedi danzanti, movimenti dei muscoli degli arti, degli occhi e del tronco • Diarrea intrattabile con marcata ipopotassemia (secrezione di VIP correlata a ganglioneuroma o ganglioneuroblastoma

20. Sintomi da localizzazione intratoracica • La diagnosi viene fatta per l’esecuzione di un Rx torace per tosse persistente o insufficienza respiratoria. • Nbl mediastinico: tosse, insufficienza respiratoria, disfagia • Nbl mediastinico paraspinale: penetra all’interno dello speco vertebrale e comprime il midollo spinale “neuroblastoma a clessidra” (Dumbell Syndrome). Causa difetti neurologici: Difficoltà alla deambulazione (ipotrofia muscolare o ipotonia) Areflessia Iperreflessia o spasticità Paresi arti inferiori (paraplegia progressiva) Stipsi e disturbi vescicali nei bambini: Vescica irritabile, Pseudo-occlusione intestinale Nei lattanti infezioni ricorrenti e modifiche della frequenza delle evacuazioni

21. Metastasi nbl Diffusione ematica e linfatica: • Fegato • Tessuto sottocutaneo (noduli) • Ossa: predilezione per le ossa cranio-facciali • Midollo • Tessuti periorbitali e retrobulbari • Linfonodi • Polmone • Cervello

22. Diagnosi • Rx torace in due proiezioni • Eco: screening test per massa solida o cistica; Pattern ecografico è una massa eterogenea con aree di calcificazione e necrosi (50% sono presenti calcificazioni distrofiche rilevabili) • TAC/RM: valutazione accurata della sede; rapporti con altri organi ed invasione intraspinale

23. Diagnosi 4. Scintigrafia con MIBG (iodio 131 metaiodobenzil-guanidina): elemento radioattivo catturato dalle cellule catecolaminergiche utile sia per la diagnosi di tumore primitivo che per le localizzazione metastatiche 5-10% dei neuroblastomi non capta il MIBG e richiede quindi una valutazione dell’apparato scheletrico con Tecnezio 99 (è la metodica più sensibile per segnalare l’infiltrazione ossea) In linea di massima andrebbero eseguiti entrambi 5. Rx delle lesioni ossee: documentare con MIBG o con 99 Tc

24. Esami di laboratorio • Funzione renale (Na; K; Ca; creatininemia plasmatica) • Funzione epatica (bilirubina; transaminasi; proteine totali) • Markers sierici biochimici (LDH; ferritina; NSE- enolasi neurone specifico)

25. Lattato deidrogenasi enzima (LDH) • E’ distribuito in vari tessuti come miocardio, muscolo, fegato, cervello, sangue (globuli rossi): aumenta in infarto,epatopatie, linfomi, leucemie, anemie, nefropatie, neoplasie diffuse

26. Ferritina sierica • E’ una proteina presente nel fegato, midollo osseo, milza • Originano dal tessuto reticolo endoteliale (midollo) e viene metabolizzato dal fegato • Le cellule del neuroblastoma producono ferritina • Aumenta in caso di epatopatie, siderocromatosi primitive; anemie emolitiche, neoplasie come linfomi, leucemie, nbl, k mammario, pancreatico, colon, rene, lupus e. s. e artrite reumatoide

27. Enolasi neurone specifica sierica (NSE) • E’ un enzima glicolitico prodotto dal dqal snc e periferico e dal tessuto neuroendocrino • Ha una alta sensibilità ( 90%) e specificità (85%) per i neuroblastomi • E’ molto utile nella diagnostica e nel monitoraggio del neuroblastoma • E’ molto utile nella diagnosi differenziale tra neuroblastoma ( NSE) e Wilms

28. Catecolamine plasmatiche • Adrenalina, noradrenalina e dopamina • Aumentano nel feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneurinoma, paraganglioma

29. Esame urine • Esame urine completo • Catecolamine urinarie: Acido vanilmandelico (AVM), Acido omovalinico (AOV), Metanefrina, Normetanefrina Aumentano nel feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma e paraganglioma

30. Diagnosi di nbl • “International Neuroblastoma Staging System. Criteria for diagnosis” • Istologia: un tessuto tumorale con microscopia ottica con o senza immunoistochimica e/o microscopia elettronica, con valori normali o aumentati delle catecolamine sieriche o loro metaboliti urinari. Oppure Su agoaspirato del midollo osseo contenente infiltrato di cellule tumorali associato a incremento patologico di catecolamine sieriche e/o loro metaboliti nelle urine

31. Stadiazione • “International Neuroblastoma Staging System” (INSS) • Stadio 1: tumore localizzato, asportato radicalmente senza residui macro/microscopici; linfonodi “rappresentativi” negativi

32. Stadiazione • Stadio 2: 2A. Tumore asportato in modo incompleto linfonodi omolaterali negativi 2B. Tumore asportato in modo incompleto con linfonodi positivi • Stadio 1 + Stadio 2A + Stadio 2B = 25%

33. Stadiazione • Stadio 3: tumore inoperabile infiltrante la linea mediana con o senza interessamento dei linfonodi regionali o tumore della linea mediana con estensione bilaterale per infiltrazione o interessamento linfonodale

34. Stadiazione • Stadio 4: qualunque tumore primitivo con disseminazione ai linfonodi distanti, ossa midollo osseo, fegato, cute • Stadio 3 + Stadio 4 = 65%

35. Stadiazione • Stadio 4S: (10%) tumore primitivo localizzato (come per gli stadi 1,2A,2B) con disseminazione limitata a cute, fegato, midollo osseo, senza interessamento osseo in bambini minori di 1 anno Hanno condizioni surrenali buone e prognosi più favorevole

36. Stadio 4S • Tipico della primissima infanzia < 1 anno • Si presenta abitualmente con tumore primario allo stadio 1 o 2A o 2B o è sconosciuta la sede primitiva • Ma contemporaneamente è caratterizzata da un interessamento diffuso (fegato-cute, neoformazioni nodulari) e/o midollo osseo mentre risulta assente interessamento scheletrico • Nonostante la disseminazione diffusa la prognosi è buona con evoluzione benigna e risoluzione spontanea delle lesioni multiple • L’asportazione chirurgica del tumore primitivo sembra non incidere nella prognosi; l’exeresi tumorale può essere eseguita alla diagnosi quando le condizioni generali del neonato lo permettono • I neonati con epatopatia sono ad alto rischio

37. Anatomia Patologica • Diversi stadi di differenzazione: Istologia: • Neuroblastoma (Schwannian stroma poor): istotipo più maligno con cellule indifferenziate di piccole dimensioni, rotondeggianti, con scarso citoplasma, nuclei picnotici “tumore a piccole cellule” spesso aggregate a formare “pseudorosette di Homer-Wright” (nel 15-50% dei casi)

38. Anatomia Patologica • Ganglioneuroblastoma (“Intermixed”, Schwannian stroma rich): cellule neuroblastiche associate a cellule gangliari mature (capacità invasive e metastatiche)

39. Anatomia Patologica • Ganglioneuroma (Schwannian stroma dominant): cellule gangliari e fibre nervose (sintomi complessivi ma in assenza di capacita metastatiche, rappresenta la forma benigna del neuroblastoma)

40. Terapia: intervento chirurgico • Scopo diagnostico: nei casi di inoperabilità o operabilità dubbia con assenza di cellule tumorali nei prelievi midollari o ossei. L’istologia è utile per una diagnosi anche in presenza di alti valori di AVM/AOV • Scopo terapeutico: pazienti giudicati operabili alla diagnosi “basso rischio chirurgico”

41. Procedura chirurgica • Asportazione completa (microscopica) del tumore • Asportazione con malattia residua minima (< 5% del volume originale) • Asportazione con residuo > 5% • Asportazione linfonodi loco-regionali sia di quelli di aspetto patologico che di quelli sani (biopsia) Nbl cervicali: laterocervicali sovraclaveari Nbl toracici: mediastinici

42. Complicanze chirurgiche • Emorragia grave con perdita > 30% del volume ematico • Grave danno vascolare: necrosi tissutale • Danno al midollo spinale • Lesioni nervi periferici con perdita funzionale

43. Nbl inoperabile alla diagnosi: “ad alto rischio” localmente avanzato o metastatico • Italia: protocollo europeo del neuroblastoma ad alto rischio, si svolge in 5 fasi

44. 1° fase: terapia di induzione • Terapia di induzione: 8 cicli di chemioterapia ( uno ogni 10 gg.) con 5 farmaci chemioterapici in combinazioni differenti: vincrastina, etoposide, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamide

45. 2° fase: valutazione chirurgica • Valutazione chirurgica: “operabilità o meno” del tumore primitivo

46. 3° fase: megaterapia o terapia ad alte dosi • Dopo 3 mesi e mezzo dall’inizio della cura • Megaterapia o terapia ad alte dosi: chemioterapici a dosi elevate, rischio di effetto tossico sulle normali cellule emopoietiche del midollo osseo: • Leucoaferesi: si utilizza una macchina che filtra le cellule staminali dal sangue, richiede 5 ore di tempo, quelle raccolte vengono congelate, conservate e restituite al bambino dopo la megaterapia attraverso il catetere venoso centrale • Espianto di midollo osseo se non è possibile la raccolta di cellule staminali dal midollo osseo • Autotrapianto: il bambino viene ricoverato per 10-15 gg. Fino a quando le cellule staminali emopoietiche trapiantate cominceranno a produrre un numero sufficiente di cellule circolanti. Il bambino in questa fase può avere bisogno di trasfusioni e supporto nutrizionale

47. 4° fase: radioterapia • Radioterapia: 2 mesi dopo la megaterapia • Sulla sede del tumore primitivo allo scopo di ridurre il rischio di recidiva locale o eliminare la malattia minimo residua

48. 5° fase: fase sperimentale • Fase sperimentale: • Dopo 3 mesi dalla megaterapia e dopo la radioterapia. Farmaco derivato dalla vitamina A “acido13-cis-retinoico” capace di differenziare le cellule residue di neuroblastoma in cellule prive di malignità. Cicli per os per 14 gg. Ogni 4 settimane per 6 volte • Immunoterapia o terapia biologica: si utilizzano anticorpi monoclonali contro il nbl (antigangliosidi GD2) che attaccano specificatamente le cellule tumorali che residuano. 20mg/m²/d ev per 5 gg. Ogni 4 settimane per 5 cicli: provocano dolori diffusi da richiedere l’utilizzo della morfina

49. Neuroblastoma e sopravvivenza a 3 anniBrodeur et all: J. Ped. Onc. 1997 95% 25-50% <5% Età (anni) < 1 1 1-5 Stadio 1-2-4S 3-4 3-4 MYC normale normale normale Delezione cromosoma 1p <5% 25-50% 80-90%

50. Grazie per l’attenzione