Adrenoleucodistrofia ligada a X

1. Dpto. Neurología HBLT Facultad de Medicina Universidad de Chile Adrenoleucodistrofia ligada a X Dr. Carlos Cisternas Sepúlveda Becado Neurología Adultos U.Chile - HBLT

2. Introducción • Desorden metabólico de herencia ligada a X causado por falla del sistema enzimático peroxisomal, que afecta el sistema nervioso, corteza adrenal y testes. • Defecto gen ABCD1 (cromosoma Xq28), que codifica una proteína transportadora peroxisomal del tipo “ATP-binding-cassette”, la proteína de membrana peroxisomal (ALDp) “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

3. Epidemiología • Desorden peroxisomal más frecuente • 1/21.000 hombres • 1/14.000 mujeres heterocigotas • Afecta todos los grupos étnicos con aproximadamente la misma frecuencia “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

4. Patogenia • El defecto de la ALDp genera daño asociado a la acumulación anormal de ácido grasos de cadena muy larga (VLCFA), como los ácidos hexacosanoico (C26:0) y tetracosanoico (C24:0) en sustancia blanca, tejido adrenal y plasma “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

5. Patogenia “Biochemical Aspects of X-Linked Adrenoleukodystrophy “, Brain Pathol 2010

6. Anatomía Patológica • Depósito de lípidos en células adrenocorticales • Inflamación: Infiltración perivascular de células inflamatorias • Desmielinización de sustancia blanca periventricular con respeto relativo a fibras en U y de tractos espinales “General Aspects and Neuropathology of X-Linked Adrenoleukodystrophy “- Brain Pathol 2010

7. Anatomía patológica “Therapy of X-linked adrenoleukodystrophy “- Expert Rev Neurother 2008

8. Clínica • Sus principales manifestaciones son insuficiencia suprarrenal primaria y compromiso progresivo del SNC • Las manifestaciones neurológicas varían ampliamente desde una forma cerebral rápidamente progresiva que afecta a niños a una forma lentamente progresiva más común en adultos que envuelve la médula espinal “X-linked adrenoleukodystrophy “ - Biochimica et Biophysica Acta 2012

9. Presentación clínica • Todos los hombres eventualmente desarrollan algún grado de compromiso del SNC que puede ser dividido en: • Adrenoleucodistrofia cerebral infantil (CCER): Más común en la infancia. Rápido compromiso inflamatorio de lesiones de sustancia blanca y ruptura de la BHE • Adrenomieloneuropatía: Compromiso no inflamatorio de cordones posteriores medulares, con algún grado de neuropatía periférica axonal. Inicio de paraparesia lentamente progresiva en adultos jóvenes, 30% sin alteraciones endocrinas “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

10. Fenotipos en hombres “Adrenoleukodystrophy in female heterozygotes” - Molecular Genetics and Metabolism 2012 “X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD):, Orphanet Journal of Rare Diseases 2012

11. Fenotipos en mujeres “Adrenoleukodystrophy in female heterozygotes” - Molecular Genetics and Metabolism 2012

12. Evaluación neuropsicológica • Recomendación: • < 7 años evaluar lenguaje y memoria visoespacial y en >7 años agregar memoria inmediata y a largo plazo, cada 6 meses • Estudio: 52 pacientes asintomáticos con diagnóstico confirmado, sin lesiones imageneológicos. Sólo 4 con alteraciones • Sugiere que tratamiento precoz tiene el potencial de preservar la función cognitiva “Cognitive evaluation of neurologically asymptomatic boys with X-linked adrenoleukodystrophy”, Arch. Neurol 2006

13. “Cognitive evaluation of neurologically asymptomatic boys with X-linked adrenoleukodystrophy”, Arch. Neurol 2006

14. Diagnóstico – Niveles plasmáticos VLCFA Diagnósticodefinitivorequiereelevación de ácidosgrasos de cadenamuylarga (VLCFA) en plasma y análisis de mutaciones del gen ABCD1. • Los niveles plasmáticos de C26:0 pueden estar elevados en postprandial o dieta cetogénica. Debe confirmarse con una 2ª muestra en ayunas. “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005 “X-Linked Adrenoleukodystrophy - GeneReviews™ - NCBI Bookshelf

15. Diagnóstico – Niveles plasmáticos VLCFA • Niveles plasmáticos de VLCFA están incrementados en 80% mujeres heterocigotas, 20% son normales • Fetos afectados pueden ser identificados con VLCFA elevado en cultivo de amniocitos o células de vellosidades coriales. Procedimiento con falsos negativos, por lo que debe ser confirmado con análisis de la mutación y estudio familiar “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005 “X-Linked Adrenoleukodystrophy - GeneReviews™ - NCBI Bookshelf

16. ¿Cúando medir NP VLCFA? • Todos los niños con T. déficit atencional o trastorno conductual con historia de insuficiencia suprarrenal o de enfermedad neurológica progresiva • Todos los niños con insuficiencia suprarrenal idiopática “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

17. Diagnóstico diferencial Los niveles plasmáticos de VLCFA están incrementados en otros desórdenes peroxisomales como Síndrome de Zellweger, Adrenoleucodistrofia Neonatal y Síndrome de Refsum, pero estas entidades pueden diferenciarse por discapacidad precoz severa, alteraciones dismórficas y compromiso multiorgánico. “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

18. Alteraciones bioquímicas Enf.Peroxisomales “Clinical diagnosis, biochemical findings and MRI spectrum of peroxisomal disorders “- Biochimica et Biophysica Acta 2012

19. Alteraciones genéticas en leucodistrofias “Therapy of X-Linked Adrenoleukodystrophy”, NeuroRx 2006

20. Identificación de mutación • Análisis de mutación en linfoblastos o cultivos fibroblastos dérmicos de hombres afectados u heterocigotas confirmadas, con 3% falsos negativos. Recomendado para la identificación de mujeres heterocigotas “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005 “X-Linked Adrenoleukodystrophy - GeneReviews™ - NCBI Bookshelf

21. Hallazgos imageneológicos • La detección de anomalías imageneológicas en RM a menudo es la primera pista para el diagnóstico de CCER • Casi siempre alterado al inicio de síntomas conductuales • 85% lesiones parieto – occipitales • 15% lesiones frontales “Therapy of X-linked adrenoleukodystrophy “- Expert Rev Neurother 2008

22. Hallazgos imageneológicos Existe una fuerte asociación entre la captación de medio de contraste y la progresión clínica e imageneológica “X-linked adrenoleukodystrophy “ - Biochimica et Biophysica Acta 2006

23. Adrenoleucodistrofia de patron anterior “Anterior pattern disease in adrenoleukodystrophy” – Pediatr Radiol 2010 “Childhood X-linked adrenoleukodystrophy: clinical-pathologic overview and MR imaging manifestations at initial evaluation and follow-up” Radiographics 2005

24. Score de Loes • Score severidad (0-34) • Patrón posterior (80%) y anterior (15%) • Control RM: Progresivo (52%), progresiva con estabilización posterior (18%), estable (24%) y mínima mejoría (6%) • Puede ayudar a definir mejor historia natural y respuesta a tratamiento “Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations”,AJNR Am J 1994 Adrenoleukodystrophy: The Role of Contrast-enhanced MR Imaging in Predicting Disease Progression AJNR Am J 2000

25. Reemplazo hormonal adrenal Tratamiento Transplante de médula ósea Otros “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

26. Tratamiento “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

27. Reemplazo hormonal adrenal • Terapia de reemplazo esteroidal corrige la insuficiencia adrenal, presente en 85% de los pacientes. • A menudos es evidente, pero las manifestaciones pueden ser sutiles con debilidad, hiponatremia, cólicos intestinales y fiebre • La función hormonal debe ser monitoreada anualmente con niveles de cortisol y ACTH “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

28. Reemplazo hormonal adrenal • Dosis de corticoides similares a utilizadas en otras formas de insuficiencia suprarrenal primaria • Hidrocortisona 10 mg/m2/24 hrs • Prednisona o prednisolona 2,5 mg/m2/24 hrs • Metilprednisolona parenteral en caso de vómitos • En caso de hipotensión, hiponatremia o hiperkalemia a pesar de tratamiento corticoidal, se requiere reemplazo mineralocorticoide (fludrocortisona 0,05-0,1 mg/día) “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

29. Algoritmo terapéutico “Therapy of X-linked adrenoleukodystrophy “- Expert Rev Neurother 2008

30. Transplante de médula ósea • Estabiliza el déficit neurológico y ofrece beneficio a largo plazo en uso precoz • Mecanismo acción no ha sido claramente dilucidado, estaría basado en la adquisición de un nuevo sistema inmune “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005 “Survival analysis of haematopoietic cell transplantation for childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy”, Lancet Neurol 2007

31. Transplante de médula ósea • Mortalidad de 8% a 100 días • Dado que es un procedimiento de alto riesgo, su indicación debe ser considerada cuidadosamente. • Respuesta no satisfactoria con: • CI < 80 • Score Loes >9 • Múltiples déficit neurológicos “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

32. Outcomes de transplante de médula ósea “Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral adrenoleukodystrophy: the largest single-institution cohort report”, Blood 2011

33. Transplante de médula ósea “Therapy of X-linked adrenoleukodystrophy “- Expert Rev Neurother 2008 “Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999”, Blood 2004

34. Transplante de médula ósea Consenso actual: • Niños y adolescentes con diagnóstico definitivo, sintomático o asintomático, con anomalías imageneológicos que progresan en 3 meses • Leve compromiso inflamatorio (captación de gadolinio) - Sin enfermedad cerebral avanzada. No estárecomendado en pacientes con adrenomieloneuropatíani en paciente con adrenoleucodistrofia sin evidenciasclínicasniimageneológicas de compromiso cerebral “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

35. Aceite de Lorenzo • Combinación de glicerol trioleato y glicerol trierucato (4:1) con capacidad de normalizar VLCFA plasmático luego de 4 semanas • Estudios clínicos no han logrado demostrar eficacia en pacientes sintomáticos • Datos preliminares del Kennedy Krieger Institute sugieren que disminuirían el riesgo de compromiso neurológico tardío en pacientes asintomáticos con RM normal “Lorenzo’s Oil” Therapy for X-linked Adrenoleukodystrophy - J Mol Neurosci 2007

36. Terapia génica • Estudios preliminares sugieren que la terapia génica con células madres hematopoyéticas puede proveer beneficio clínico • CD34+ autólogo de pacientes afectados fueron corregidos ex vivo con un vector lentiviral encodado con el tipo salvaje ABCD1 y reinfundidos en pacientes con tratamiento mieloablativo • Seguimiento de 24-30 meses, se objetivó reconstitución policlonal en 9 a 14% de células leucocitarias, sugiriendo la transducción de células hematopoyéticas. • 14 a 16 meses postinfusión de células genéticamente corregidas, la desmielinización cesó de progresar en 2 pacientes “Gene therapy for leukodystrophies”, Human Molecular Genetics, 2011 “Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in X-Linked Adrenoleukodystrophy”, Brain Pathol 2010

37. Terapias adicionales en estudio • Algunos otros agentes como lovastatina, 4-fenilbutirato, coenzima Q10, inmunosupresores, terapia génica han sido estudiados en modelos animales e in vitro, pero ninguno ha sido validado en ensayos clínicos “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

38. Pronóstico • La evolución natural de la enfermedad lleva a discapacidad severa en 2 a 5 años, que lleva a la muerte a intervalos variables. • Aunque la adrenomieloneuropatía progresa más lentamente, a menudo causa severa discapacidad a la 4ª y 5ª década de vida • El transplante de médula ósea es la única herramienta terapéutica que cambia significativamente este pronóstico ominoso “Survival analysis of haematopoietic cell transplantation for childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy”, Lancet Neurol 2007

39. Pronóstico “Survival analysis of haematopoietic cell transplantation for childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy”, Lancet Neurol 2007

40. ¿Prevención? • 5% pacientes presentan nuevas mutaciones, por lo que el screening familiar extendido ofrece el potencial de identificar a la gran mayoría de los pacientes. • El diagnóstico precoz permite: • Transplante de médula ósea al tiempo de mayor posibilidad de éxito • Terapia de reemplazo esteroidal cuando existe evidencia de insuficiencia suprarrenal • Consejería genética a mujeres heterocigotas “Treatment of Pediatric Neurologic Disorders”, Singer, Kossoff, Hartman, Crawford 2005

41. GRACIAS