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Inibitori della DPP-4: l’innovatività nel trattamento orale del diabete di tipo 2 Meccanismo d’azione ed evidenze clinic

Inibitori della DPP-4: l’innovatività nel trattamento orale del diabete di tipo 2 Meccanismo d’azione ed evidenze cliniche. Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza Università, Roma. Il problema.

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Inibitori della DPP-4: l’innovatività nel trattamento orale del diabete di tipo 2 Meccanismo d’azione ed evidenze clinic

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Presentation Transcript

  1. Inibitori della DPP-4: l’innovatività nel trattamento orale del diabete di tipo 2Meccanismo d’azione ed evidenze cliniche Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza Università, Roma

  2. Il problema • Purtoppo, il potenziale terapeutico del GLP-1 nativo è limitato dalla sua breve emivita fisiologica dovuta alla sua rapida inattivazione da parte dell’enzima dipeptil peptidasi (DPP-4) e alla sua clearance renale.

  3. La soluzione • Produrre un analogo sintetico del GLP-1 che non è inattivato dal DPP-4 • Rallentare l’attività dell'enzima che degrada il GLP-1 consentendo al GLP-1 endogeno di circolare nel sangue per un tempo maggiore

  4. Due nuove strategie terapeutiche nel diabete tipo 2 • Analoghi “long acting” del GLP-1 • Inibitori della DPP-4

  5. Le nuove terapie • Più efficaci nel ridurre la glicemia • Efficaci nel ridurre il peso • Sicure nei confronti dell’ipoglicemia

  6. TERAPIA CON INCRETINE Analoghi del GLP-1 Inibitori del DPP-4 Exenatide Liraglutide Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin

  7. Analoghi del GLP-1 e inibitori della DPP-4 Analoghi del GLP-1 Inibitori della DPP-4 Somministrazione SC OS Concentrazione del GLP-1 farmacologica fisiologica Meccanismo d’azione GLP-1 GLP-1 e GIP Incremento della secrezione insulinica si si Riduzione della secrezione di glucagone si si rallentato nessun effetto Svuotamento gastrico Calo ponderale si no si si Espansione della massa β-cellulare (dati preclinici) Nausea e vomito si no Potenziale immunogenicità si no Drucker DJ J Clin Invest 2007; 117: 24-32

  8. Analoghi “long acting” del GLP-1 Sono resistenti all’inattivazione da parte della DPP-4. Dopo iniezione sottocutanea sono misurabili nel sangue per numerose ore o giorni Oltre a migliorare il controllo glicemico, favoriscono la riduzione del peso corporeo

  9. Inibitori della DPP-4incretin “enhancers” • Gli inibitori orali della DPP-4 bloccano, in modo reversibile, l’inattivazione, mediata da DPP-IV, del GLP-1 e di altri peptidi che in penultima posizione N-terminale hanno l’aminoacido alanina o prolina. • Gli inibitori DPP-4 aumentano i livelli circolanti di GLP-1 endogeno e ne prolungano l’attività biologica

  10. GLP-1 & GIP Secretion and Inactivation meal Intestinal GLP-1 & GIP release t½ = 1 to 2 min Active GLP-1 & GIP DPP-4 GLP-1 & GIP inactive (>80% of pool) Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

  11. meal Intestinal GLP-1 & GIP release Active GLP-1 & GIP DPP-IV DPP-IV Inhibitor GLP-1 & GIP inactive Inhibition of DPP-IV Increases Active GLP-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.

  12. Inibitori DPP-4 riducono la glicemia Inibitori DPP-4 Riducono l’attività dell’enzima del 80% per circa 24 h dopo l’assunzione e mimano molte azioni degli agonisti dei recettori per il GLP-1 sulla risposta insulinica. Non rallentano lo svuotamento gastrico e non inducono perdita di peso. Secrezione insulina  Glicemia GIP – GLP-1  Secrezione glucagone DPP-4 Inattiva GLP-1

  13. Alcune caratteristiche degli inibitori del DPP-4 • Nessuna interferenza con i pasti • Azione fisiologica sulla secrezione insulinica • Controllo della glicemia postprandiale • Minimo rischio di ipoglicemia • Nessun aumento di peso • Effetti collaterali simili al placebo • Unico dosaggio • Unica somministrazione giornaliera

  14. Vildagliptin ( Galvus ) è un inibitore della dipeptil-peptidasi 4 ( DPP-4 ). Inibisce l’inattivazione di GLP-1 (peptide glucagone-simile 1) e GIP (peptide insulino-tropico glucosio dipendente) da parte dell’enzima DPP-4. Permette a GLP-1 e GIP di potenziare la secrezione dell’insulina nelle cellule beta. Sopprime il rilascio di glucagone dalle cellule alfa delle isole di Langerhans nel pancreas.

  15. Galvus ( Vildagliptin ) è stato approvato dall’EMEA, l’Agenzia europea per i farmaci, nel trattamento del diabete mellito di tipo 2. E’ il secondo inibitore della dipeptidil peptidasi 4 ( DPP-4 ) ad essere approvato in Europa, dopo Januvia ( Sitagliptin ).

  16. Gli inibitori orali della dipeptidil peptidasi-IV ( DPP-IV ) bloccano, in modo reversibile, l’inattivazione, mediata da DPP-IV, degli ormoni dell’incretina, ad esempio il peptide glucagone-simile 1 ( GLP-1 ) e altri peptidi che in penultima posizione N-terminale hanno l’aminoacido alanina o prolina. • Gli inibitori DPP-IV aumentano i livelli circolanti di GLP-1 endogeno e ne prolungano l’attività biologica

  17. Incretine ed inibitori DPP-4

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