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CITORREDUCCION PRIMARIA VS QT NEO-ADYUVANTE Cáncer epitelial de Ovario Avanzado

CITORREDUCCION PRIMARIA VS QT NEO-ADYUVANTE Cáncer epitelial de Ovario Avanzado. Dr. R. Saúl Torres Mendoza México D.F. a 2 septiembre 2014. Citorreducción principal Factor pronóstico. 1998, Eisenkop CR completa: sobrevida 62.1 meses vs Con alguna ER: 20 meses

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CITORREDUCCION PRIMARIA VS QT NEO-ADYUVANTE Cáncer epitelial de Ovario Avanzado

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  1. CITORREDUCCION PRIMARIA VS QT NEO-ADYUVANTECáncer epitelial de Ovario Avanzado Dr. R. Saúl Torres Mendoza México D.F. a 2 septiembre 2014

  2. Citorreducción principal Factor pronóstico • 1998, Eisenkop • CR completa: sobrevida 62.1 meses vs • Con alguna ER: 20 meses • 2009, du Bois (meta-análisis) • Sin ER macroscópica: SG 99.1 meses • ER 1-10 mm: 35.2 meses • ER > 1 cm: 29.4 meses • 2006, Aletti (Mayo Clinic) • CR optima (< 1cm) Sobrevida de 3.5 años • No optima: 2.1 años. • 2006, Bristow • Cada 10 % de incremento en la proporción de pacientes llevados a citorreducción máxima, se asociaba a incremento en 1.9 meses en sobrevida media (p=0.027). • Cada incremento en el numero de ciclos de QT se asocio a un decremento en la sobrevida de 4.1 meses (p=0.046). Eisenkop SM. Gynecol Oncol. 1992 Nov;47(2):203-9. du Bois A. Cancer. 2009 Mar 15;115(6):1234-44. AlettiGD. GynecolOncol. 2006 Jan;100(1):33-7 Bristow RE. Chi DS. Gynecol Oncol. 2006 Dec;103(3):1070-6

  3. Evolución de QT en Ovario Naumann RW. Drugs 2011; 71 (11): 1397-1412 PignataS. Cancer Lett. 2011 Apr 28;303(2):73-83

  4. QT Neo-adyuvante • Cualquier terapia citotóxica administrada antes del tratamiento quirúrgico citorreductor. • Ventajas teóricas; • Mejoría del estado funcional del paciente (disminución de ascitis, derrame pleural, y estado nutricional). • Reducción del tamaño tumoral la cual permite una cirugía menos extensas disminuyendo así la morbilidad peri-operatoria. • Mejora la citorreducción lo cual permite un mejor pronóstico y sobrevida. Pectasides D. Oncology. 2005;68(1):64-70.

  5. Beneficio de qt neoadyuvante ??

  6. Objetivo: Analizar los datos existentes hasta el momento con el uso de QT-Neo, en CEO avanzado. “citorreducción optima” • 1989 – 2008, 21 estudios, CEO EC III y IV. Kang S, Nam BH. Ann SurgOncol. 2009 Aug;16(8):2315-20

  7. Resultados: Citorreducción Sub-óptima: • 39.8 % pacientes llevados a CRP • 27.4 % pacientes llevados a QT Neo. • QT neo OR 0.5 (p= 0.012) • Sobrevida media sin diferencia significativa: • QT Neo: 27.3 meses. • Cirugía primaria: 32.2 meses. • Efecto en sobrevida: • Factores que influyen: Año de publicación, Uso de taxano y Citorreducción optima. Kang S, Nam BH. Ann SurgOncol. 2009 Aug;16(8):2315-20

  8. ANTECEDENTESMeta-análisis. • Objetivo: Determinar sobrevida y efecto de factores pronósticos en pacientes con CEO avanzado llevados a QT Neo y Cirugía de intervalo. • Meta-análisis de 835 pacientes EC III y IV. (1989-2005) • Resultados: • La sobrevida media fue de 24.5 meses. • Citorreducción máxima en 65 %. • Cada 10 % de incremento en la proporción de pacientes llevados a citorreducción máxima, se asociaba a incremento en 1.9 meses en sobrevida media (p=0.027). • Cada incremento en el numero de ciclos de QT se asocio a un decremento en la sobrevida de 4.1 meses (p=0.046). • Se considero como citorreducción máxima sin ER = o < 2 cm. Bristow RE. Chi DS. Gynecol Oncol. 2006 Dec;103(3):1070-6

  9. (p=0.046) CON SOBREVIDA DE 24 MESES “SI SE ABANDONA LA CIRUGIA EN FAVOR DE QT NEO, LOS RESULTADOS EN SOBREVIDA SON SIMILARES A LOS OBTENIDA CON CITORREDUCCION SUBOPTIMA”. (p=0.027)

  10. ANTECEDENTESEstudios Retrospectivos • Análisis retrospectivo, 285 pacientes con CEO EC III y IV (1980-1997). • Comparó QT neo vs Cirugía primaria . • En el periodo de 1989-1997 la sobrevida a 3 años fue: • CR- primaria: 53 % • QT Neo: 24.8% • P= 0.0025. Vergote I. Gynecol Oncol. 1998 Dec;71(3):431-6.

  11. Objetivo: Evaluar diferencia en resultados quirúrgicos y clínicos en pacientes con CEO después de CR-primaria vs CR-intervalo. • Hospital Oncológico de referencia en Berlín, Alemania. 372 pacientes, CEO EC III/IV (2000-2009). • Cirugías realizadas por 1 de 4 cirujanos oncólogos. • Cada Cirugía realizada intentando la máxima citorreducción posible. • 89.2 % llevados a CR primaria. • Resección completa: 85% vs 58.7% (p= 0.02) a favor de CR intervalo. Sehouli J .Int J Gynecol Cancer. 2010 Nov;20(8):1331-40

  12. Análisis de sobrevida • Sobrevida global: • CR Intervalo: 36.48 meses • CR primaria: 51.3 meses • P 0.256 • Si se comparaba en pacientes llevados a CR completa: • CR intervalo: 37.89 meses • CR primaria: 65.36 meses • p= 0.005 • Sobrevida libre de enfermedad: • CR intervalo: 14.6 meses • CR primaria: 33.2 meses • P= <0.001 • Recurrencia durante seguimiento (23.01 meses): • CR intervalo: 60% • CR primaria: 45% • P= 0.09 Sehouli J .Int J Gynecol Cancer. 2010 Nov;20(8):1331-40

  13. CONCLUSIONESDEL ESTUDIO: • Si el abordaje quirúrgico es realizado en centros especializados, y son realizados por Cirujanos Oncólogos. • La citorreducción primaria tiene resultados mas favorables que la CR de intervalo en SG y SLE, en pacientes con CEO Avanzado. • No diferencias en morbilidad asociada a cirugía. • Resultados se mantiene a pesar de mayor Resección completa de tumor en el grupo de intervalo. • Posibles sesgos de selección y subgrupo de CR intervalo pequeño . Sehouli J .Int J Gynecol Cancer. 2010 Nov;20(8):1331-40

  14. Sobrevida

  15. Objetivo: Comparar Citorreducción primaria vs. QT neo-adyuvante + Citorreducción de intervalo en CEO avanzado. Objetivo primario: comparar sobrevida (NO INFERIORIDAD) • EORTC-NCIC, Ensayo clínico aleatorizado, 670 pacientes c/ CEO EC IIIC y IV. 2 Grupos: • 321 pacientes. Cirugía primaria – 6 ciclos de QT (platinos). (Tratamiento Estándar) • 322 pacientes. 3 ciclos QT – Cirugía intervalo – 3 ciclos QT. • Características: • 74.5 % enfermedad > 5 cm y mas de 10 cm en 61.6% • No necesaria confirmación Histológica. (BAAF c/ adenocarcinoma, presencia de tumor ovárico, e Índice Ca125:ACE > 25). • No se usó ningún score de selección de pacientes. VergoteI, TropéCG. N Engl J Med 2010;363:943-53.

  16. Resultados. • Citorreducción Optima (< 1cm): • 41.6 % (CRP) vs 80.6% (QTNeo) • Morbilidad Peri y Post quirúrgica: • Muerte: 2.5% vs 0.7%. • Hemorragia G3-4: 7.4% vs 4.1%. • Infección: 8.1% vs 1.7%. • Complicaciones Venosas: 2.6% vs 0%. VergoteI, TropéCG. N Engl J Med 2010;363:943-53.

  17. Sobrevida y SLP. • Sobrevida: 29 meses (PDS) vs 30 meses (QT Neo). • SLP: 12 meses en ambos grupos. • Sin diferencia significativa. • No se observó superioridad en análisis de subgrupos (edad, histología, estatus performance, EC, o presencia de Liquido pleural). VergoteI, TropéCG. N Engl J Med 2010;363:943-53.

  18. Entre los pacientes con tumor metastásico > 5 cm, la sobrevida fue mayor en el grupo de cirugía primaria. HR 0.64. p= 0.03. VergoteI, TropéCG. N Engl J Med 2010;363:943-53.

  19. Análisis multivariable • Predictores de sobrevida: • Ausencia de enfermedad residual (p<0.001) • EC IIIC (p=0.001) • Tamaño tumoral pequeño previo a aleatorización (p= 0.001) • Histología endometroide (p= 0.005) • Edad Joven (p= 0.005) VergoteI, TropéCG. N Engl J Med 2010;363:943-53.

  20. Conclusión: (EORTC) • Pacientes con EC IIIC y IV la sobrevida y SLP es similar en pacientes llevados a CRP vs QT Neo. • El estándar de manejo de EC IIIB o menores continua siendo CRP. • Solo pacientes con EC IIIC y IV probados son considerados para QT Neoadyuvante. • Importante el criterio de selección. • QT no es inferior a Citorreducción primaria. VergoteI, TropéCG. N Engl J Med 2010;363:943-53.

  21. Conclusiones. • En teoría la disminución de la carga tumoral previa a la cirugía se asocia a disminución de morbilidad, cirugía menos extensa para lograr citorreducción optima. “Si la QT neoadyuvante no compromete sobrevida, con menor morbilidad quirúrgica, entonces es claro cual es el abordaje ideal“ Vergote I, Tropé CG. N Engl J Med 2010;363:943-53. Chi DS. GynecolOncol. 2012 Jan;124(1):10-4

  22. CRITICAS

  23. Criticas a la Metodología: • Estudio de no inferioridad que necesitaba 704 pacientes para alcanzar poder estadístico, se incluyeron 718, sin embargo 48 fueron excluidos. • No se alcanzo la N deseada. • Se basa en EC IIIC y IV sin embargo, fue preseleccionado a metástasis fuera de pelvis mayor a 2 cm, siendo la media de 8 cm. No incluyó pacientes con enfermedad ganglionar y enfermedad extrapélvica pequeña. • Esto se refleja la media de sobrevida tan baja alcanzada: • (29 meses) comparada a otros estudios (45 meses). • Grupos mal balanceados en relación a uso de QT platino/taxanos: • 72.3 % en el grupo de CRP y • 84.7% en el grupo de QT neo. du Bois A. IntJ GynecolCancer. 2012 Feb;22(2):182-5

  24. Resultados quirúrgicos. • El resultado quirúrgico muy heterogéneo con obtención de citorreducción completa en CR primaria con rangos de 3.9 % (Holanda) hasta 62.9 % (Bélgica) . • Siendo en CR primaria • CR- completa en 19.4 % • y optima en 41.6% • Y en CR de intervalo: • CR-completa en 51.2% • y optima en 80.7%. ESTO RESULTA EN HETEROGENEIDAD DE LA POBLACIÓN QUE COMPENSA DIFERENCIAS MAS QUE HOMOGENEIDAD. du Bois A. IntJ GynecolCancer. 2012 Feb;22(2):182-5

  25. Memorial Sloan-KatteringCancer Center NY. • CEO avanzado. • 1987 -1999 concepto de CR optima < 2 cm • 2001: Concepto de CR optima a < 1 cm. Introducción de cirugia abdominal extensa. • 2 grupos CR optima. • 1996- 1999: 46% • 2001- 2004: 80% Chi DS. Gynecol Oncol. 2009 Jul;114(1):26-31.

  26. Análisis de sobrevidaCriticas. VergoteI, TropéCG. N Engl J Med 2010;363:943-53.

  27. Análisis de sobrevidaCriticas. • Si analizamos los subgrupos de CR completa y residual menor a 1 cm, si hubo diferencia a favor de CR primaria: • CR completa media de sobrevida de 46 vs 38 meses (7 meses). • CR con residual < 1 cm 32 vs 27 meses (5 meses). • Sin embargo los pacientes con residual > 1 cm no mostraron diferencia. • Ya que la mayoría de la población fue representada por esta subgrupo no se observo diferencia. • Se demostró mayor beneficio de CR primaria en tumores con metástasis > 5 cm (p <0.05) du Bois A. IntJ GynecolCancer. 2012 Feb;22(2):182-5

  28. Sobrevida después de citorreducción primaria (R0)En CEO avanzado Estudios GOG y AGO • Sobrevida media después de citorreducción completa en el EORTC: • CR primaria: 46 meses. • QT Neo: 38 meses.

  29. Sobrevida después de citorreducción primaria (R0)Estudios por institución • Sobrevida media después de citorreducción completa en el EORTC: • CR primaria: 46 meses. • QT Neo: 38 meses.

  30. Chi y cols. (JCO 2011) • …el estándar de tratamiento no debe cambiar en base a un ensayo clínico aleatorizado, ya que en el estudio del grupo de EORTC-NCIC los resultados en sobrevida en el grupo de citorreducción primaria fueron “alarmantemente bajos”

  31. Sesgo de mortalidadperi – post operatoria. • La mayor proporción de muertes en el grupo de Cirugía primaria se puede deber a que no se excluyeron los pacientes de mal pronóstico que murieron. • A diferencia en el grupo llevado a QT neo, los pacientes que no completaron el esquema de 3 ciclos por progresión no muerte no fueron incluidos en el análisis final. Se excluyeron 12% de este grupo de pacientes. du Bois A. IntJ GynecolCancer. 2012 Feb;22(2):182-5

  32. Conclusión de crítica: • No se justifica el cambio en las practicas acerca de QT Neo. • La Cirugía primaria con CR completa debe de mantenerse como el estándar de manejo en CEO avanzado. • Mejora en las habilidades quirúrgicas. • QT neo solo debe ser reservada para pacientes con: poca posibilidad de ser llevados a CR adecuada por estado funcional, contraindicación quirúrgica o inoperabilidad por diseminación tumoral. • Cirujanos insuficientemente calificados podrían abusar de el concepto de QT neoadyuvante como excusa para cirugías con pobre desempeño. du Bois A. IntJ GynecolCancer. 2012 Feb;22(2):182-5

  33. Pacientes con Ca epitelial de ovario EC IIIC y IV (1998 – 2006). • «MemorianSloan-KatteringCancer Center» durante el mismo periodo de tiempo del EORTC-NCIC. • CP vs QT Neo. Analizaron SG y SLP. • Se excluyeron pacientes con enfermedad ganglionar aislada, y pacientes sin evidencia de enfermedad metastásica abdominal > o = a 2 cm. • 316 pacientes: • 31 pacientes a CP. (10%) • 285 pacientes a QT Neo. (90%) • CR optima: ER < 1 cm. • Linfadenectomía a discreción del cirujano. Chi DS. GynecolOncol. 2012 Jan;124(1):10-4

  34. CIRUGIA PRIMARIA COMPARADO CON EORTC: • CR OPTIMA: 71% • 281 (99%) de los pacientes recibieron adyuvancia con platinos y taxanos. • ComplicaiconesG3-4 (60 complicaciones) Chi DS. GynecolOncol. 2012 Jan;124(1):10-4

  35. CITORREDUCCION PRIMARIASobrevida • La SLP fue de 17 meses y la SG de 50 meses. • Si CR completa: 24 meses y 78 meses respectivamente. Chi DS. GynecolOncol. 2012 Jan;124(1):10-4

  36. QT NeoadyuvanteSobrevida • Causas de Tx. con QT Neo: • 18 pacientes, enfermedad extra-abdominal. • 11 pacientes con enfermedad intra-abdominal irresecable. • 2 pacientes con Edad > 85 años (inoperables). • 90% (28 pacientes) fueron llevadas a CR de intervalo: • CR completa 15 pacientes (54%). • CR optima 24 pacientes ( 86%). • SOBREVIDA LIBRE DE PROGRESIÓN: 13 MESES. • SOBREVIDA GLOBAL: 37 MESES. Chi DS. GynecolOncol. 2012 Jan;124(1):10-4

  37. Conclusiones: • EORTC: SG y SLP similar a los reportado en otros estudios en el grupo llevado a NACT. • Sin embargo es inferior a los reportado en otros estudios en el grupo de CP. Sesgos ???. Quirúrgico ?? • Aunque es un estudio retrospectivo, Experiencia de una institución con un manejo quirúrgico estandarizado y homogéneo. El presente estudio sugiere que la citorreducción primaria debe continuar siendo el tratamiento de elección en estos pacientes. QT neo-adyuvante reservado solo a pacientes que no tienen acceso a Cirujanos entrenados en oncología, inoperables y en quienes no se consideren resecables por un equipo quirúrgico experimentado. Chi DS. GynecolOncol. 2012 Jan;124(1):10-4

  38. Hasta el momento evidencia sugiere que QT Neo y CR primaria son similares en sobrevida….

  39. Objetivo: Comparar la resistencia a QT en pacientes llevados a QT Neo-CR intervalo vs CR primaria. • 425 pacientes, CEO EC IIIC/IV, 2005-2010. • 22.3% fueron a QT Neo-CR intervalo. • 77.6% fueron a CR primaria. • Después de QT inicial a base de platinos, se presento enfermedad platino resistente: • 44.2 % pacientes llevados a QT neo / CR intervalo. • 31.2% pacientes llevados a CR primaria. • P= 0.01 • No significancia a análisis multivariable. Rauh-Hain JA. Gynecol Oncol. 2013 Apr;129(1):63-8.

  40. Recurrencias • En mujeres tratadas con recurrencia retratadas con platinos: • 88.8% del grupo de CR intervalo presento recurrencia en 6 meses • 55.3 % en el grupo de CR primaria • P= 0.001. Rauh-Hain JA. Gynecol Oncol. 2013 Apr;129(1):63-8.

  41. Primer estudio en comparar el tiempo y patrón de recurrencia en pacientes con CEO con carcinomatosis peritoneal, llevados a CR primaria completa vs QT-Neo seguido de CR intervalo sin enfermedad residual. • 175 pacientes, EC IIIC /IV, 1995-2010. • 40 CR-Primaria y 135 CR-Intervalo • 6 ciclos de QT basada en platinos. • Homogeneidad: Pacientes clasificados por Alleti como gran diseminación tumoral. • Ausencia de enfermedad residual. • Platino sensible: recurrencia > 6m. Petrillo M. Ann Surg Oncol. 2013 Nov;20(12):3955-60.

  42. Resultados • RECURRENCIA: • 123 recurrencias (70%) • CR intervalo: 76.3%. • CR primaria: 50%. • P= 0.001. • PERIODO LIBRE DE PLATINO: • CR Intervalo: 13 meses. • CR primaria: 21 meses. • P= 0.014. • PLATINO RESISTENCIA: • 5 % vs 35.9 % (p= 0.006). Petrillo M. Ann Surg Oncol. 2013 Nov;20(12):3955-60.

  43. Resultados • Patrón de presentación/ carcinomatosis: • CR intervalo: 57.3% vs 20% CR primaria, p= 0.002. • 2º Intervalo libre de recurrencia: p 0.006. CONCLUSION: Se documentó un mejor comportamiento de enfermedad recurrente en pacientes con CEO avanzado con carcinomatosis peritoneal, tratados con CR primaria comprados con CR de intervalo, llevados a CR completa. Petrillo M. Ann Surg Oncol. 2013 Nov;20(12):3955-60.

  44. Justificación: Dinamarca; Aumento en el uso de QT neo como primera línea de tratamiento. • Objetivo: Evaluar el impacto de la QT Neo como primera línea de tratamiento en los resultados quirúrgicos y Sobrevida Global media. • 2005 – 2011, CEO EC IIIC / IV. 1,677 pacientes: • Grupo I: 990 tratados con CR primaria (59%) . • Grupo II: 515 con CR intervalo (31%). • IIa: Llevados a CR intervalo • llb: No llevados a CRI. • Grupo III: 10% fueron a tratamiento paliativo. • Seguimiento a 21 meses. Fagö-Olsen CL. Gynecol Oncol. 2014 Feb;132(2):292-8.

  45. Resultados • Sobrevida: • Grupo I: 31.9 meses • Grupo II: 23.8 meses • Grupo III: 1.5 meses • P= <0.001 • Comparando Grupo I vs lla (31 vs 29 meses) p=0.099 • Cuando se comparó por EC en los IIIC: • Grupo I 33.7 meses • Grupo IIA 29.4 meses • P 0.057 Fagö-Olsen CL. Gynecol Oncol. 2014 Feb;132(2):292-8.

  46. Resultados • En el grupo IIA vs I: • Después de 2 años de seguimiento, los pacientes tratados con QT Neo tuvieron mayor riesgo de muerte (81%) comparado con el grupo de CR primaria. • HR 1.81 • P=0.0001 CONCLUSION: No existe en diferencia en sobrevida global media entre ambos grupos, sin embargo la QT Neo puede estar asociada a mayor riesgo de muerte después de un seguimiento de 2 años. Fagö-Olsen CL. Gynecol Oncol. 2014 Feb;132(2):292-8.

  47. Quienes se benefician de QT Neo….

  48. El TT metastásico mas grande y EC fueron asociados con la magnitud del beneficio en sobrevida con respecto a el tratamiento (p= 0.008 y 0.016). CONCLUSION: • EC IIIC y TM = o < 45 mm se benefician mas de CR primaria. • EC IV y TM > 45 mm se benefician mas de CR intervalo. • EC IIIC y TM > 45 mm y IV con TM < 45 mm, ambos tratamientos sin efectivos. van MeursHS. EurJ Cancer. 2013 Oct;49(15):3191-201.

  49. Conclusiones. • EORTC/NCIC, Único estudio aleatorizado. • Criticas ya mencionadas y posibles sesgos. • Selección de pacientes • Porcentaje de CR optimas • La comunidad oncológica no puede cambiar su manejo en base a 1 solo ensayo. • Sin embargo refutar los resultados puede tomar años. Chi et al. J Clin Oncol. 2011 Nov 1;29(31):4073-5.

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