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Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) Jahrestagung Stuttgart, 5. Juli 2012

Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) Jahrestagung Stuttgart, 5. Juli 2012. Chemoprävention des Mammakarzinoms : Von der Utopie zur Realität? Professor Dr. med. Hans-Jörg Senn Wiss. Leiter, Tumor- und Brustzentrum ZeTuP, und Stiftung St.Gallen Oncology Conferences (SONK)

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Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) Jahrestagung Stuttgart, 5. Juli 2012

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  1. Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS)Jahrestagung Stuttgart, 5. Juli 2012 Chemoprävention des Mammakarzinoms: Von der Utopie zur Realität? Professor Dr. med. Hans-Jörg Senn Wiss. Leiter, Tumor- und Brustzentrum ZeTuP, und Stiftung St.GallenOncologyConferences (SONK) St.Gallen/Schweiz

  2. Projizierte, weltweite Zunahme von „Krebs“(WHO Reports, 2010 - Tendenz steigend!) Neue Krebsdiagnosen:Welt 12.500.000/Jahr „Kurative“ Therapie-Intent. 8.000.000/ Jahr Echt „kuratives“ Resultat 4.500.000/ Jahr Primär + sek. palliative Th. 3.500.000 + 4.500.000 Terminal 8.000.000

  3. GlobaleZunahme der Brustkrebs-Erkrankungen weltweit seit 1975 (WHO): Tendenz steigend, vor allem in Ost-Asien! Zunahme v.a. in Ost-Asien! Zunahme v.a. in Ost-Asien

  4. Projizierte, weltweite Zunahme der Krebs-Inzidenz und deren Konsequenzen (WHO, 2010) Allg. Hilflosigkeit, folgenden Problemen zu begegnen: • Dem rapiden Anstieg der Krebs-Morbidität und –Mortalitätin den dicht bevölkerten Ländern Asiens, speziell in China, Japan und Indien. • Dem tumor-bezogenen Einfluss auf die Krankheits- und Mortalitäts-Verteilungsmuster durch den generellen, welt-weiten Anstieg der mittleren Lebens-Erwartung. • Der international fortschreitenden Zunahme von Rauchen, Alkoholismus und Adipositas, und anderen potentiell krebs-fördernden „life-style“-Verirrungen. • Den rapide ansteigenden Therapie-Kosten neuester Krebs-therapeutica , wie z.B. der sog. „Biologicals oder „TargetedAgents“ (MAB‘s und TKI‘s, u.a.).

  5. Exponentieller Anstieg Krebs-Behandlungskosten in den letzten 50 Jahren (USA): Quo vadis?

  6. Klinische Krebs-Prävention auf 3 Ebenen • Tertiäre Krebs-Prävention: Prävention von Tumor-Rückfällen und insb. hämatogener Dissemination durch wirksame adjuvante (systemische) Therapie >>> höhere langfristige Heilungsraten. • Sekundäre Krebs-Prävention: Prävention der lokalen Tumorprogression und Dissemination, sowie Verbesserung der langfristigen Heilungsraten, durch erfolgreiche Früherfassung im heilbaren Frühstadium. • Primäre Krebs-Prävention: Prävention der neoplastischen Induktion durch erfolgreiche Elimination von, oder Interferenz mit, Ursachen und/oder Promoteren der Karzinogenese (Chemo-, Bio-Prävention).

  7. Effekt der sekundären u. tertiären Brustkrebs-Prävention (USA: D. Berry, New Engl J Med 2006)

  8. Sinkende Brustkrebs-Inzidenz und Mortalität in USA und UK seit 1990: Nicht Utopie – Realität!

  9. Klinische Krebs-Prävention auf 3 Ebenen • Tertiäre Krebs-Prävention: Prävention von Tumor-Rückfällen und insb. hämatogener Dissemination durch wirsameadjuvante (systemische) Therapie >>> höhere langfristige Heilungsraten. • Sekundäre Krebs-Prävention: Prävention der lokalen Tumorprogression und Dissemination, sowie Verbesserung der langfristigen Heilungsraten, durch erfolgreiche Früherfassung im heilbaren Frühstadium. • Primäre Krebs-Prävention: Prävention der neoplastischen Induktion durch erfolgreiche Elimination von, oder Interferenz mit, Ursachen und/oder Promoteren der Karzinogenese (Chemo-, Bio-Prävention).

  10. Brustkrebs-Lebenszeitrisiko, Gene-Carriers (BRCI-1) Alter Normal Abnormal Data from Eurocare Dataset, EJC 2009

  11. Population (%) mit erhöhtem genetisch-familiär bedingtem Brustkrebs-Risiko in Westeuropa (20%) (From Eurocare Data-Set, EORTC, Brussels, EJC 2009) EFrom Etwa 20% unserer weibl. Bevölkerung hat ein erhöhtes „Brustkrebs-Risiko“!

  12. Blut-Oestrogen-Spiegel und Brustkrebs-Risiko • Wir wissen seit über 20 Jahren, dass diejenigen Frauen mit familiärer Brustkrebs-Vorgeschichte, aber auch • Frauen mit erhöhten Serum-Oestrogen-Spiegeln ein höheres Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken. R. Doll and J. Cuzick, Int. J. Cancer, 1992

  13. Tamoxifen + andere SERMs Estrogen- Biosynthesis Stop of Growth - Aromatase-hemmer ZunehmendeMöglichkeitenmedikamentöserInterferenzmitdemWachstum von Brustkrebs LH-RH-Agonisten LHRH-Agonists Estrogen- Biosynthesis Nucleus Tumor-Zellen

  14. Prävention Tumor-Rückfälle und Metastasierung durch Tamoxifen (Oxford-Datenbank, EBCTCG)

  15. Definition derklinischen Tumor-Chemoprävention Chemo- oderpharmakologische Krebs-Prävention: • “ istderEinsatzpharmakologischeroderauchnatürlicherMittel, welche die EntstehungeinesinvasivenTumorherdsaktivverhindern, • entwederdurchBlockierung des DNS-Defekts, welcher die Karzinogeneseeinleitetbzw. begünstigt, • oderdurchRückgängigmachung des Schadens in, bzw. der Verhinderung der malignenUmwandlung von, prä- malignenZellen, in welchendieser DNS-Defektbereitsgesetztist” (Michael Sporn/USA, 1995)

  16. Die Pioniere der Brustkrebs-Chemoprävention mittels anti-östrogener MedikationBasic Science: Craig Jordan/USA Clinical Trials: Bernard Fisher/USA 2011 St.Gallen Internat. Breast Cancer Award 2003

  17. Gail Modell-Variablen, für “Risk-Assessment” zurBrustkrebs-Chemoprävention in NSABP-P1-Trial • AnzahlerstgradigVerwandtermitBrustkrebs • Nulliparitätoder Alter beider 1. Lebendgeburt • Anzahl “benigner” Brust-Biopsien • AtypischeHyperplasie (in Brust-Biopsie) • Alter bei Menarche • Rasse (Caucasian, African, etc.) Selections-Tool in NSABP-P1- Trial, STAR (u.a.):SelektioniertZielgruppemitRisiko von 1.7-2.0: Nichtperfekt, aber “brauchbar”!

  18. Results of NSABP-Study P1 at 8 years of MFU Invasive Breast Cancer Non-invasive Breast Cancer 50 # Events Placebo 250 Tamoxifen 145 # Events Placebo 93 Tamoxifen 60 40 - 49% 30 Cumulative Rate/1000 20 P= 0.008 P < 0.0001 10 0 Time to overt Breast Cancer (Years)

  19. Inzidenzinvasiver und nicht-invasiverBrustkrebs-Fällein der MORE (Osteoporosis) Studie, RAL nach 6 J. MFU 2.0% Newly Diagnosed Invasive Breast Cancer Estrogen-Receptor-Positive Invasive Breast Cancer 1.5% 1.51% 72% Risk Reduction 1.20% 1.0% Patients who developed breast cancer (%) 78% Risk Reduction 0.5% 0.43% 0.20% 0.0% Placebo Raloxifene Placebo Raloxifene

  20. Reduktion der Brustkrebs-Inzidenz in mehreren Chemo-Präventions-Studien mit SERM‘s (TAM, RAL) Royal Marsd. Pilot Trial 2471 Fr. >15 J. Kleine, späte Diff. Tam 20 vs Placebo zugunsten TAM (ns) Italian Tam Prev. Trial 5408 Fr. >13 J. Kleine, späte Diff. Tam 20 vs Placebo zg. TAM (ns; HRT!) US NSABP-P1 Trial 13388 Fr. 10 J. Reduktion der Br.Ca Tam 20 vs Placebo Inzid. um 43% (sign.) Internat. IBIS-1 Trial 7154 Fr. 8 J. Reduktion der Br.Ca Tam 20 vs Placebo Inzid. um 34% (sign.) US STAR-P2 Trial 12400 Fr. 6 J. Reduktion der Br.Ca Tam 20 vs RAL 40 Inzid. um 37% (sign). Senn H.J. et al., Horm Mol Biol Clin Invest 10/2011

  21. High-risk criteria: ▪ postmenopausal >35 years At least 1 of this factors: ▪ ≥ 60 years of age ▪ Gail score > 1.66 ▪ Previous benign lesions on breast biopsy ▪ Atypical ductal hyperplasia (ADH) ▪ Atypical lobular hyperplasia (ALH) ▪ Lobular carcinoma in situ (LCIS) ▪ Previous DCIS treated with mastectomy NeuesteDaten: Exemestan MAP-3 Breast Cancer Chemopräventions-Studie (Goss P, NEJM 2011) 1 Stratified by aspirin use, Gail score (< vs ≥ 2.0) Year 5 Exemestane 25 mg/day (n = 2285) Postmenopausal women at increased risk for breast cancer (N = 4560) Placebo 1 pill/day (n = 2275)

  22. Exemestanreduziert die Inzidenz von invas. Brustkrebs um  65% (p<0.002)! Observed in ▪ estrogen receptor-positive ▪ progesterone receptor-positive, ▪ and/or HER2-negative disease No increase in toxicities observed over 3 years (incl. fractures, self-reported osteoporosis, cardio-vascular toxicity, or second malign.) NeuesteDaten: Exemestan MAP-3 Breast Cancer Chemopräventions-Studie (Goss P, NEJM 2011) 2

  23. IBIS-II-Studie: A Global Affaire !(Studienzentrum in London/UK, aktiv in 26 Ländern)

  24. IBIS-II Brustkrebs-Präventions-Studie(Anastrozol vs. Tamoxifen resp. Placebo) • Stratum I (Prevention-Trial): Anastrozole x 5 years 4800 Women atrisk R (Age 40-70y) Placebo x 5 years • Stratum II (DCIS-Trial) Anastrozole x 5 years 3700 Women (op.) R (Age 40-70y) Tamoxifen x 5 years An dieser Studie beteiligen sich mehrere deutsche, österreichische und schweizerische Zentren aktiv! Probanden-Aquisition beendet.

  25. * Number of Events NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial:Unerwünschte NW mitTAM,prä-menoPat., 9J. MFU • No significant differencebetween treatment groups for any of these events in premenopausal women!

  26. NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial:Unerwünschte NW m. TAM,post-menoPat., 9J. MFU * Number of Events

  27. Uebersicht der Brustkrebs-Chemopräventions-Studien: Stand Juni 2012 • NSABP P-1, MORE, STAR, IBIS-I und EXE Studien: Alle demonstrierten die Effektivität von SERMs (TAM und RAL) sowie von AI (EXE) bez. Reduktion der Inzidenz – aber noch nicht der Mortalität – von invasivem Brustkrebs bei Frauen mit “erhöhtem Brustkrebs-Risiko”. • In allen diesen Studien wurde nur die Inzidenz HR-positiver invasiver Brustkarzinome um 32 - 74% reduziert. • Keine Reduktion der Inzidenz HR-negativer Brust-Tumoren in allen diesen Studien! • Es besteht deshalb die dringende Notwendigkeit, solche Möglichkeiten auch für HR-neg. Pat. zu entwickeln!

  28. Übersicht: Chemo-Präv. von ER-negBrustkrebs mit SERMs: Kein, oder paradoxer Effekt! J.Cuzick et al: JCO, 2007

  29. TAM: Probleme mit Chemoprävention von Brustkrebs, selbst in the USA (AACR, 2010) • Ungeachtet dieser Datenlagen und Fakten (sign. Reduktion von HR+, invasivem u. nicht-invasivem Brustkrebs), und ungeachtet des „FDA-approvals“ von TAM und RAL: • Zeigen Umfragen des NCI/USA, dass < 2% von US-Frauen zw. 40-70 J. mit erhöhtem Brustkrebs-Risiko TAM oder RAL zur Brustkrebs-Prävention einnehmen ! • Tendenz abnehmend: 2005 = noch >2%. 2010 = 0.08%...! • „New York Times“ titelte am 12. Dec. 2011: „Medicinestodetersomecancersare not taken: Why?“ • Gründe sind unklar: NW überwiegen Wirkung; Unmöglich-keit, Hormonersatz weiterzuführen (USA!); TAM oder RAL nicht bezahlt durch Kranken-Versicherung, etc., etc.

  30. Raloxifene, Tamoxifen, and Bisphosphonate Use (USA) 1995 – 2008, n. Ravdin 35000 Oral Bisphosphonates Raloxifene TamoxifenRaloxifen 30000 25000 20000 Prescriptions (in 1000's) 15000 10000 5000 0 1995 2000 2005 2010 Year P-1 FDA Osteo Prev FDA Osteo Tx STAR WHI Drug Topics 2001-2009 and SDI Health Inc.; compiled by Ravdin

  31. Vielzahl potentieller chemopräventiver Mittel in der Onkologie warten auf adäquate klin. Studien! • Neue SERM‘s(Lozofoxyfen, Arzoxyfen) Brustkrebs • Aromatasehemmer(Letrozole, Exe) Brustkrebs • Retinoideund RexinoideBrust-Ca, ORL-Tu • Aspirin (Cheap + Easy…!) Brust-Ca, Kolon-Ca • Cox-2-Inhibitoren(Kardiale Probleme!) Brust-, Prostata-Ca • Finasterid, Dutasterid, Alfa-Blocker Prostata-Ca • Bisphosphonate(Gnant, Chlebowski) Brustkrebs • Statine(Kontroverse Datenlage!)KolorectaleCa, u.a. • Vakzinationen (dz.Cervix-Ca) Melanom? Forsch. • Targeted Drugs(MAB‘s, TKI, VEGF-I) Brust-Ca, Kolon-Ca • Metformin ? Betablocker? Brust-Ca, u.a. • „Natural Agents“(Unzahl! Chaos!) Keine Evb-Daten

  32. Futuristische Vision potentieller molekular-biolog. Interventionen zur Tumor-Chemo-/Bio-Prävention

  33. Das Gesicht der „Onkologie der Zukunft“ • „An importantparadigm-shiftispresentlytakingplace in Oncology: • Fromthe „DetectandDestroy“-Strategyofthepastcenturytothe „Target , Control – and „Prevent“-Strategyofthe 21st century! • What a Challengefor Science, IndustryandMedicine“! • (Andrew von Eschenbach - formerDirectorof NCI-USA, Bethesda, attheOpeningCeremony, ASCO-2003 Orlando/Florida)

  34. Auf was warten wir eigentlich?“ • „Brustkrebs ist die zweit-häufigste (bei uns in Europa die häufigste!) Tumor-Todesursache und wohl die am meisten gefürchtete Diagnose unserer weiblichen Bevölkerung! • Wir hätten das Wissen und die Mittel, dessen Inzidenz schon heute zu verringern! • Wehaverun out ofexcuses: Whatareweactuallywaiting for?“ • Nancy Davidson, N Engl J Med 2011; 364: 2463-64 (Editorial zur Publ. von Goss et al: Exemestane for chemo-prev. ofbreastcancer)

  35. 13th Internat. St.Gallen Breast Cancer Conferencemit Treatment-Consensus Update 2013 13-16 März, 2013 Info: www.oncoconferences.ch

  36. Der Silberturm zu St.Gallen: Domizil von Tumor + Brust- Zentrum ZeTuP + St.Gallen Oncology Conferences Danke für Ihre Aufmerksamkeit! FINIS

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