HOOFDSTUK XII: de carboxylgroep en derivaten: nucleofiele acyl-substitutiereactie

1. HOOFDSTUK XII: de carboxylgroep en derivaten: nucleofiele acyl-substitutiereactie Mc Murry: pagina 737-809

2. XII.1 Inleiding Cholinezuur CH3COOH ethaanzuur of azijnzuur: geur van azijn CH3CH2CH2COOH butaanzuur of boterzuur: geur van zure boter CH3(CH2)4COOH hexaanzuur of capronzuur: aroma van vuile sokken

4. XII.3 Structuur en fysische eigenschappen van carbonzuren en derivaten (Mc Murry: p 740-741)

6. Kookpunten (illustratie) MG kpt (°C) MG kpt (°C) MG kpt (°C) CH3CH2CH3 44 -42 CH3CH2CH2CH3 58 0 CH3(CH2)4CH3 86 69 CH3CH2OH 46 78 CH3CH2CH2OH 60 97 CH3(CH2)4OH 88 138 HCOOH 46 101 CH3COOH 60 118 CH3(CH2)2COOH 88 164 HCONH2 45 193 CH3CONH2 59 221 CH3CONMe2 87 165 HCOOMe 60 32 CH3COOEt 88 77 HCOCl 64 / CH3COOCl 92 80 CH3CN 41 82 CH3CH2CN 55 97 CH3(CH2)3CN 83 69 341

7. XII.4 Dissociatie van carbonzuren (Mc Murry: p 741-743, zie ook hoofdstuk VII) pKa CH3CH2OH = 16 pKa CH3COOH = 4.75

8. EWG EDG XII.5 Substituent effecten op zuurtegraad (Mc Murry: p 743-745, zie ook hoofdstuk VII) Elektron-Donating Group zwakker zuur Elektron-Withdrawing Group sterker zuur CH3COO- CCl3COO-

9. -Y pKa -OH 4.48 -OCH3 4.46 -CH3 4.34 -H 4.19 -Y pKa -Cl 4.0 -Br 3.96 -CHO 3.75 -CN 3.55 -NO23.41 XII.6 Substituent effecten in benzoëzuur (Mc Murry: p 745-746) p-methoxybenzoëzuur pKa = 4.46 benzoëzuur pKa = 4.19 p-nitrobenzoëzuur pKa = 3.41 Activerende groepen Desactiverende groepen

10. XII.7 Bereiding van carbonzuren (Mc Murry: p 746-749) Hydrolyse van een nitril (zie later dit hoofdstuk onder chemie van nitril) Werkt best met primaire halogeenalkanen of niet-gehinderde secundaire substraten (zie hoofdstuk nucleofiele substitutie) om competitieve E2 eliminatie te vermijden. Voorbeeld: commerciële synthese van fenoprofen (niet-steroidale anti-inflammatoire drug (NSAID) Fenoprofen (anti-artritis, merknaam ‘Mylan’)

11. Carboxylatie van Grignard reagentia Mechanisme: analoog aan andere Grignard reacties. Het organomagnesiumreagens addeert aan de C=O in een typische nucelofiele additiereactie. Protonatie gebeurt in een afzonderlijke stap. Voorbeeld: * Bereiding van CH3CH2CH2COOH uit het corresponderende halogeenalkaan ??? * Bereiding van (CH3)3CCOOH uit het corresponderende halogeenalkaan ???

12. Oxidatie van alkylbenzenen (zie hoofdstuk oxidatie/reductie) Oxidatieve splitsing van een alkeen (zie hoofdstuk oxidatie/reductie) Indien het alkeen minstens 1 vinylisch waterstof heeft. Oxidatie van een primair alcohol of aldehyde (zie hoofdstuk oxidatie/reductie)

13. XII.9 Reacties van carbonzuren (Mc Murry: p 749) zie ook hoofdstuk zuur- / basereacties zie hoofdstuk oxidatie / reductie

14. + additie eliminatie XII.10 De nucleofiele acyl-substitutiereactie (Mc Murry: p 774-778) leaving groep: substitutiereacties Geen leaving groep: additiereacties Maar mechanisme volledig verschilend van SN2 !!!

15. Elektronische factoren Sterk gepolariseerde carbonzuurderivaten reageren sneller. Relatieve reactiviteit van carbonzuurderivaten Sterische factoren Ongehinderde C=O reageren sneller dan sterisch gehinderde.

17. Types nucleofiele acyl-substitutiereacties

18. XII.11 Nucleofiele acyl-substitutiereacties van carbonzuren (Mc Murry: p 779-783)

19. Omzetten van carbonzuren in zuuranhydriden Omzetten van carbonzuren in zuurchloriden (RCO2H  RCOCl)

20. Netto-effect: substitutie van een OH door OR’ Evenwichtsreactie ! Evenwicht verschuiven naar ester door a) onttrekken van H2O b) overmaat alcohol Omzetten van carbonzuren in esters (RCO2H  RCO2R’): de Fischer verestering Katalyse: activatie van C=O

21. Omzetten van carbonzuren in amiden ( RCO2H  RCONH2 ): Zuur – basereactie !!!! Alternatief via SN2 reactie

22. Acid chloride XII.12 Chemie van zuurchloriden (Mc Murry: p 783-788)

23. Hydrolyse ( RCOX  RCO2H) Alcoholyse ( RCOX  RCO2R’)

24. Aminolyse ( RCOX  RCONH2 ) benzoylchloride N,N-dimethylbenzamide Tweede equivalent amine reageert met het gevormde HCl. Alternatief: NaOH.

25. Gilman reagentia Manicon (mannelijke mier) Reactie met organometaalreagentia Grignard reagentia niet geïsoleerd !!

26. Reacties van zuuranhydriden Acid anhydride XII.13 Chemie van zuuranhydriden (Mc Murry: p 788-789) Bereiding van zuuranhydriden Mierezuur azijnzuur anhydride

27. Zuuranhydrides ondergaan gelijkaardige reacties als zuurchlorides maar zijn minder reactief dus reageren trager. • Azijnzuuranhydride is een veelgebruikt reagens voor het bereiden van acetaatesters van alcoholen en N-gesubstitueerde acetamides van amines. Commerciële bereiding van aspirine salicylzuur aspirine Commerciële bereiding van acetaminophen p-hydroxyaniline acetaminophen

28. XII.14 Chemie van esters (Mc Murry: p 789-795) Bereiding van esters Gelimiteerd tot primaire halogeenalkanen Gelimiteerd tot simpele alcoholen Zeer algemene methode

29. Hydrolyse ( RCO2R’  RCO2H) Base-gekatalyseerde esterhydrolyse: verzeping Afzonderlijke stap !

30. Zuur-gekatalyseerde esterhydrolyse: omgekeerde van de Fisher verestering Evenwichtsreactie ! Evenwicht verschuiven naar carbonzuur door overmaat H2O

31. Aminolyse ( RCO2R’  RCONH2H) Reactie met Grignardreagentia

32. XII.15 Chemie van amiden (Mc Murry: p 795-797) Bereiding van amiden Hydrolyse van amiden Aminozuren Proteïne (polyamide)

33. Zure hydrolyse Amide binding: stabiel  drastische condities nodig: * sterk zuur (of sterke base), verhoogde temperatuur * natuur: enzymatisch

34. SN2 ether RCH2Br + Na+ CN-RCH2CN + NaBr XII.16 Chemie van nitrillen (Mc Murry: p 750-754) Bereiding van nitrillen Reacties van nitrillen

35. Nitrile

36. Hydrolyse ( RCN  RCO2H)

37. Reactie van nitrillen met organometaal reagentia ( RCN  RCOR) nitril Imine anion keton Via hydrolyse van het gevormde imine

38. XII.17 Biologische carbonzuurderivaten (Mc Murry: p 798-799) thioester Acetyl Coenzyme A glucosamine N-acetylglucosamine