1 / 34

Molekulārā Ģenētika

Molekulārā Ģenētika. Cilvēka Genoms: Bioloģija un Medicīna. Ievads Molekulārās Ģenētikas Pamati Gēnu Aktivitātes Regulācija Cilvēka Genoma Projekts Tests I Cilvēka Genoms I Cilvēka Genoms II Genoma Variācijas Tests II Monogēnās un Kompleksās Slimības

conlan
Télécharger la présentation

Molekulārā Ģenētika

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Molekulārā Ģenētika Cilvēka Genoms: Bioloģija un Medicīna • Ievads • Molekulārās Ģenētikas Pamati • Gēnu Aktivitātes Regulācija • Cilvēka Genoma Projekts • Tests I • Cilvēka Genoms I • Cilvēka Genoms II • Genoma Variācijas • Tests II • Monogēnās un Kompleksās Slimības • Farmakoģenētika (& koronārā sirds slimība) • [Imunoglobulīnu gēni] • [Vēža molekulārā bioloģija] • Tests III • Parādi (vai eksāmens) • Laimīgu Jauno Gadu!  http://priede.bf.lu.lv - Studiju materiāli / MolekularasBioloģijas / MolGen / LV

  2. Cilvēka Genoms 21 000 gēnu

  3. Populācijā izplatītās variācijas; lielais vairums – neitrālas. Pārējās ar nelielu ietekmi: daļa – “sliktas” (veicina slimību) daļa – “labas” (sargā no slimības) daļa – “abējādas” (vienu veicina, no citas sargā) Polimorfismi Retākās alēles frekvence > 1% ĢENĒTISKĀS VARIĀCIJAS:dažādas genomiskās DNS secības alternatīvas (alēles), kas sastopamas indivīdā (-os) vai populācijā (-s) Retākās alēles frekvence < 1% MUTĀCIJAS Retas variācijas Mutantā alēle – “slikta” (izraisa ģenētisku slimību)

  4. Ģenētisko variāciju tipi CCTAGTTGACTGATCGCGGGATTCACACACATGG CCTGGTTGAC..ATCGCGGGATTCACACACACACATGG • Insercijas un Delēcijas • (Indels) • 2 alēles • ~ 1,000,000 • Īsi sekvenču atkārtojumi • (SSR –short sequence repeats; • VNTR - variable number tandem repeat) • vairākas alēles • mikrosatelīti (1-5) • minisatelīti (6-100) • > 1,000,000 Viena nukleotīda apmaiņas jeb punktveida variācijas – 2 alēles SNP > 10,000,000 (Single Nucleotide Polymorphism – viena nukleotīda polimorfisms) • Duplikācijas • Transpozonu insercijas • Inversijas – DNS segmenta apgriešanās otrādi • Translokācijas – DNS segmenta pārvietošanās no vienas hromosomas uz citu • Jaukta tipa variācijas • Variācijas, kas pārsniedz 1000bp sauc par STRUKTURĀLĀMvariācijām • līdz 3 miljoniem - submikroskopiskās; lielākas – mikroskopiskās (saskatāmas mikroskopā) • Indels un duplikācijas - CNV (copy number variation) – kopiju skaita variācijas

  5. Nav divu (ģenētiski) vienādu cilvēku; ja nu vienīgi identiskie dvīņi

  6. Tai pat laikā, visi Homo Sapiens ir bezmazvai identiski dvīņi 6 000 000 000 ~3000 paaudzes RAO(R) – Recent African Origin (and Replacement) ~10 000

  7. Vislielākā ģenētiskā dažādība ir Āfrikā Populationcodes: AF, African-American; AS, Asian; CA,Caucasian; and HL, Hispanic-Latino.

  8. Vislielākā ģenētiskā dažādība ir Āfrikā

  9. SNP izmantošana pētījumos un potenciālajā praksē CD /CV (Common Disease / Common Variant) hipotēze: izplatīto komplekso slimību pamatā ir populācijā izplatītas variācijas (polimorfismi) CD/RV(Common Disease /Rare Variant) – pamatā ir daudzas un dažādas retas variācijas

  10. Gēni SNP SNP karte Cilvēka genoma SNP kartes projekts • A map of human genome sequence variation... • The International SNP Map Working Group. Nature (2001) 409, 928-933. • 1,42 miljoni SNP • vidējais SNP blīvums: 1/1900 bp • 60 000 SNP eksonos (t.i., būtiskajās sekvencēs) • 85% eksonu 5000 bpattālumā no tuvākā SNP

  11. SNP labās īpašības Daudz -90% Vienkārši -bināri Vienmērīgi -relatīvi Stabili –evolucionāri MARĶIERI SNP īpašības no noteikta redzes viedokļa Sliktā īpašība: NELIELA DAĻASNP (alēļu) paaugstina komplekso slimību attīstības risku • Citas SNP īpašības • ~ 0.1% ietekmē proteīnu funkciju • tikpat varētu ietekmēt ekspresiju • SNP sadalījums/biežums atšķiras • genoma mērogā (0.1-10%) • starp hromosomām (autosomās > X > Y) • nekodējošajos rajonos > kodējošajos • kod. raj. sinonīmi (klusējoši) SNP > nesinonīmi • 2/3 ir tranzīcijas (metC deaminācija CG dinukleotīdos) • Kosmopolītiski / Populācijspecifiski

  12. Daudzi SNP var kalpot citu SNP (efektu) detektēšanai MARĶIERI Tas ir iespējams, pateicoties Nelīdzsvarotajai Saistībai (LD)

  13. G C C G C A G T C G T A Gēna SNP A C C A C A G T A A C C A T C G C C A T A A T A LD Haplotipu ir mazāk, ja ir LD Haplotipu ir daudz, ja nav LD • LD (Linkage Disequilibrium) - Nelīdzsvarotā Saistība – korelācija jeb nelīdzsvarota asociācija starp hromosomas alēlēm POPULĀCIJĀ (alēļu kosegregācijas rādītājs) • Haplotips - vienkārši - alēļu kombinācija hromosomā; parasti saprot – nelielā hromosomas rajonā

  14. Ja ir LD, SNP alēles veido nelielu skaitu haplotipu

  15. PA un PB - alēļu frekvences PAB - haplotipu frekvences D = PAB - PA x PB D’= D/DMax 50 % G C 50 % A T 0 % A C 0 % G T 40 % 25 % G G C C 40 % 25 % A A T T 25 % 10 % A A C C 25 % 10 % G G T T LD “stiprums” variē un laika gaitā mainās Visām SNP alēlēm (dotajā piemērā) frekvences = 50 % A a G C B b A T D = 0.25 D’= 1 Pilnīgs LD D = 0.15 D’= 0.6 Daļējs LD D = 0 D’= 0 Nav LD

  16. ĢENĒTISKIE rekombinācijas gēnu konversija mutācijas DEMOGRĀFISKIE populācijas vecums populācijas struktūra ģenētiskais drifts populācijas dinamika ‘pudeles kakla’ efekts ātra ekspansija migrācija Faktori, kas ietekmē genoma polimorfismu un LD • DABĪGĀ SELEKCIJA • ‘+’, ‘-’, balansējošā • epistātiskā selekcija

  17. (i) LD un ģenētiskie procesi: rekombinācija

  18. LD salas jeb rekombinācijas tuksneši

  19. LD, rekombinācijas un populācijas vecums Ādama un Ievas homologās hromosomas DNS sekvences izmaiņa, kas palielina slimības risku Pēc daudzām paaudzēm Polimorfie MARĶIERI Tie, kam ir slimība, ir raksturīga slimības riska alēle, kā arī blakus esošās alēles (pateicoties jeb dēļ LD). Recombinant DNA, 3rd Edition

  20. LD “ģenētiskās” rašanās un zušanas piemērs N Engl J Med 2002;347:1512-1520. Genomic Medicine — A Primer.

  21. (ii)LD un demogrāfiskie procesi: ģenētiskais drifts un ciltstēva (“founder”) efekts Recombinant DNA, 3rd Edition

  22. Raven & Johnson (2004) Biology. Fig. 21.6 (ii)LD un demogrāfiskie procesi: “pudeles kakla” (“bottleneck”) efekts

  23. (iii) LD un selekcijas procesi: “hitchhiking” efekts

  24. Cilvēka genomam raksturīga haplotipu bloku struktūra

  25. Cilvēka genomam raksturīga haplotipu bloku struktūra Haplotipu kartes (HapMap) projekts – pabeigts 2005. gadā

  26. HapMap projekta mērķis ‘tag’ SNP MARĶIERI Zinot haplotipus, analīzēm var izvēlēties nelielu skaitu SNP

  27. SNP genotipēšanas principi Nature Reviews Genetics (2001) 2, 930 -942. Genotipēšana – ģenētiskās variācijas alēļu detekcijas process

  28. Strukturālās variācijas (mikroskopiskās) cilvēka genomā INVERSIJA TRANSLOKĀCIJA NATURE REVIEWS | GENETICS VOLUME 7 | FEBRUARY 2006 | 87

  29. Strukturālās variācijas (submikroskopiskās) cilvēka genomā CNV

  30. Kopiju skaita variācijas (CNV) ir izplatītākais veids NATURE REVIEWS | GENETICS VOLUME 7 | FEBRUARY 2006 | 87

  31. Kopiju skaita variāciju (CNV) potenciālā ietekme Human Molecular Genetics, 2006, Vol. 15, Review Issue 1 R59

  32. CNV karte ~1500 CNV 360Mb 12% genoma NATURE| Vol 444|23 November 2006; pp 444-454

  33. http://www.nature.com/nature/focus/1000genomes/

  34. Molekulārā Ģenētika Cilvēka Genoms: Bioloģija un Medicīna • Ievads • Molekulārās Ģenētikas Pamati • Gēnu Aktivitātes Regulācija • Cilvēka Genoma Projekts • Tests I • Cilvēka Genoms I • Cilvēka Genoms II • Genoma Variācijas • Tests II • Monogēnās un Kompleksās Slimības • Farmakoģenētika (& koronārā sirds slimība) • [Imunoglobulīnu gēni] • [Vēža molekulārā bioloģija] • Tests III • Parādi (vai eksāmens) • Laimīgu Jauno Gadu!  http://priede.bf.lu.lv - Studiju materiāli / MolekularasBioloģijas / MolGen / LV

More Related