Doenças Genéticas

1. Doenças Genéticas Alterações Citogenéticas Hevelly Hashimoto Jéssica França Luiz Geraldo Neto

2. O que é Citogenética? • “The study of the morphology and behavior of the chromossomes”.(Bartalos e Baramki) • A citogenética é a área da biologia que estuda os cromossomos e suas implicações na genética, sendo uma união da biologia celular com a genética.

3. Breve Histórico • Hansemann foi o primeiro cientista a tentar determinar o número de cromossomos na célula humana. • 1917- Wieman – descoberta do X e do Y • 1918- Evans descreve 48 cromossomos na célula somática humana.

4. 1921- Painter vê 46 cromossomos em uma placa de metáfase clara, mas publica que o número normal seria 48. • 1956- Tjio e Levan reportam ter encontrado 46 cromossomos em cada célula somática humana. • Cientistas provam que são 46 estudando: medula óssea, túbulo seminífero, sangue periférico e células do músculo e da pele.

5. Agora é sabido que são 46 cromossomos, sendo o 23º par XX na mulher e XY no homem. • Até pouco tempo não era possível a aplicação da citogenética na medicina. • Houve então descobertas de técnicas que facilitavam a visualização dos cromossomos.

6. Cultura in vitro • Em 1928, Kemp sugere a cultura de células in vitro para obter mais células em metáfase. • Em 1960, Nowell descobre que a fitohemaglutinina promove a divisão celular de algumas células humanas. • Possibilitou a obtenção de preparações cromossômicas de sangue periférico após cultua por três dias.

7. Adicionando colchicina no meio de cultura, o número de células em metáfase contabilizadas cresce. • A adição das células à um meio hipotônico mostrou-se útil por separar melhor os cromossomos. • Marshall descreveu que há uma melhor separação dos cromossomos após digestão com hialuronidase, sem romper a membrana plasmática.

8. O breve aquecimento dos cromossomos na lâmina promove um melhor espalhamento. • Esse aquecimento é feito após a fixação. • Em seguida é feita a coloração das lâminas com diferentes técnicas.

9. Coloração • Giemsa • Bandeamento: • Q • G • C

10. Morfologia cromossômica • Os cromossomos em metáfase tem o formato aproximado de um X • A constrição central é chamada de centrômero. • Quanto a posição do centrômero o cromossomo pode ser: • Metacêntrico • Submetacêntrico • Acrocêntrico

11. Metacêntrico Submetacêntrico Acrocêntrico

12. Uma segunda constrição pode ser encontrada algumas vezes nos braços dos cromossomos. • O tamanho do cromossomo, a posição do centrômero e a constrição secundária servem para identificar cromossomos humanos normais • O fim dos cromossomos – telômero – têm a propriedade de não aderir.

14. Cariótipo Humano • Em 1960 foi criado o sistema Denver. • Numerou os cromossomos de 1 a 22 e os separou em sete grupos distintos. • Patau então nomeou cada grupo com uma letra (A, B, C, D, E, F e G). • Incluiu o X no grupo C e o Y no grupo G. • Mais tarde, constrições secundárias foram usadas para distinção mais detalhada.

15. Análise de Cariótipo • Fotomicrografias de metáfases são tiradas e os cromossomos identificados. • O primeiro padrão é o tamanho e a posição do centrômero. • O padrão de bandas característico de cada cromossomo ajuda na distinção.

16. Princípios da Cultura Pré-requisitos para cultura: • Disponibilidade de células em divisão; • Acumulação de metáfases suficientes; • Turgência da célula por sol. Hipotônica; • Preparação de uma solução celular e sua fixação; • Preparação de lâmina com ruptura das células para espalhar os cromossomos.

17. Com o preparo da lâmina, monta-se o cariótipo e analisa-se os cromossomos quanto ao tamanho, forma e deformações.

18. Aberrações Numéricas • Definição: Desvio do número normal de cromossomos de uma célula humana. • Pode ser dividido em: • Euploidia • Aneuploidia

19. Euploidia • Poliploidia: acontece quando há duplicação dos cromossomos sem ocorrer citocinese. • Tumores malignos e abortos espontâneos. • Células: 3n, 4n, 8n...

20. Aneuploidia • Número irregular de cromossomos devido a mudanças que envolvem cromossomos individualmente e não o conjunto todo. • Hipoploidia – 2n – 1 – monossomia • Hiperploidia – 2n+1 – trissomia

21. Trissomia Monossomia

22. Aberrações Estruturais • A estrutura dos cromossomos pode ser alterada de diversas maneiras: • Translocação • Deleção • Inversão • Duplicação • Formação de isocromossomos • Formação de Cromossomos em anel

23. Translocação • Quando ocorre fragmentação em um cromossomo e este se liga a outro cromossomo (não homólogo) • Na translocação recíproca há uma troca mútua

24. Transposição • Tipo de translocação na qual um cromossomo se quebra em 3 e o pedaço central se funde a outro.

25. TranslocaçõesRobertsonianas • Ocorre quando dois cromossomos acrocêntricos se fundem próximos à região do centrômero com perda dos braços curtos.

26. Deleção • Se um cromossomo perde uma parte do seu material original. • Pode ocorrer na ponta ou no centro.

27. Inversão • Quando o cromossomo se quebra em três e a parte central se liga ao contrário. • Pode envolver ou não o centrômero.

28. Duplicação • Pode levar a um mal pareamento durante a meiose, levando à não-disjunção.

29. Formação de isocromossomos • Ocorre quando há separação errada das cromátides

30. Formação de Cromossomos em anel • Cromossomos com o telômero danificado podem se unir formando um anel

31. Mosaicismo • O mosaicismo descreve a ocorrência de células que diferem em seu componente genético de outras células do corpo. • O mosaicismo é causado quando a mutação eleva-se precocemente no desenvolvimento. • O indivíduo resultante será uma mistura de células.

33. Doenças advindas de Alterações estruturais nos cromossomos • Deleção • Duplicação • Cromossomo em anel • Isocromossomo • Translocação

34. Deleção • Depende da quantidade e tipo de material genético perdido • Microdeleções do cromossomo y podem ser uma das causas da infertilidade masculina • Microdeleções podem estar relacionadas ao retardo mental inexplicável em crianças

35. Síndrome do “miado-do-gato” • Dr. Lejeune na França, em 1963 • Malformação da laringe choro muito similar ao de um pequeno gato em sofrimento • Deleção parcial do braço curto do cromossomo 5 ( Síndrome do 5p-) • Nascimento de 1 em 50.000 crianças no mundo • Somente em 20% dos casos é herdada dos pais

36. Translocação equilibrada nos cromossomos de um dos pais (material genético de um cromossomo que se uniu a outro) • Não há um efeito de idade dos genitores • Diagnóstico: culturas de células do liquido amniótico por volta da 16ª semana de gestação

37. Cariograma: 46, XX, 5p-

38. Bebês • Microcefalia • Cara redonda em forma de lua • Epicanto • Orelhas mais baixas que a linha do nariz • Hipotonia (tônus muscular deficiente) • Atraso nos desenvolvimentos cognitivo e motor • Alguns nascem com problemas cardíacos e/ou renais • Prega única na palma da mão e dedos longos.

39. Crianças • Quando crianças são magros e baixos. • Têm como características faciais: queixo pequeno, nariz longo, alguns são estrábicos • Atrasados em relação ao desenvolvimento motor, da fala e do controle fisiológicos • Algumas crianças mais velhas têm freqüentemente os dentes projetados para frente apesar dos tamanhos normais, porque tem cabeça e maxilar pequeno • Alguns desenvolvem escoliose

40. Duplicação • Repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento do número de genes • As microduplicações, em geral, não são danosas uma vez que o excesso de genes é menos prejudicial que a falta deles

41. Duplicação do cromossomo 3 • Fenotipicamente, esta síndrome inclui um grupo de sintomas mórbidos: • natimortos; • mortes neonatais; • abortos espontâneos

42. cabeça torta; • sobrancelhas baixas; • cílios grandes; • veias dilatadas no couro cabeludo; • fendas palpebrais oblíquas; • um nariz muito curto com uma base larga rebaixada e narinas antevertidas; • maxila protusa; • lábio superior fino • implantação baixa das orelhas; • pescoço curto e alado. • Ocorrem freqüentemente manchas marrom • glaucoma congênito • córneas opacas • palato fendido • lábio leporino.

43. Cromossomo em anel • Extremidades cromossômicas sem telômeros se unem formando um anel • XXr 46 • Cariótipo: um dos cromossomos X está em forma de anel • Fenótipo semelhante ao da Síndrome de Turner

44. Alto grau de retardo mental

45. Cromossomo 18 em anel

46. Isocromossomo • Divisão do centrômero é transversal e não longitudinal • 46,X,i(Xq) • Cariótipo: um dos cromossomos X proveio da duplicação do seu braço longo (q) com monossomia do seu braço curto • Fenótipo semelhante ao da Síndrome de Turner

47. Síndrome de Pallister-Killian ou tetrassomia do braço curto do cromossomo 12 em mosaico • fácies grotesco • crânio de aspecto dolicocefálico com bossa frontal • cabelos esparsos na região têmporo-parietal • fendas palpebrais de inclinação para cima • epicanto • nariz pequeno com narinas antevertidas

48. Translocação Cromossomo Filadélfia : • translocação não recíproca • Entre cromossomos 9 e 22 • Braço q do 22 é translocado para o cromossomo 9 • Cromossomo 22 (Filadélfia) fica com uma deleção em seu braço longo • Encontrado em leucócitos de indivíduos com leucemia mielóide crônica • A experiência com os transplantes de medula-óssea, nos anos 1990, mudou o prognóstico da doença

49. Translocação robertsoniana • Troca de braços cromossômicos inteiros entre dois cromossomos acrocêntricos • No zigoto a partir de um gameta normal • 45 cromossomos: sem alterações fenotípicas detectáveis clinicamente ( balanceada) • 46 cromossomos: normal • 46 cromossomos: Síndrome de Down ( dois cromossomos 21 livres mais um segmento 21 no cromossomo translocado) • 45 cromossomos: monossomia do 21 e 14  inviável • 46 cromossomos : trissomia do 14  abortos espontâneos

50. CROMOSSOPATIAS • Autossômicas: Trissomia do 21 Trissomia do 13 Trissomia do 18 • Sexuais Turner Klinefelter Triplo X DuploY