Enfermedades genéticas. Consejo genético. Diagnóstico prenatal.

1. Enfermedades genéticas. Consejo genético. Diagnóstico prenatal. M.Teresa Calvo Martín H.U.Miguel Servet. Zaragoza

2. Índice M.T.Calvo. Alcañiz • Enfermedades genéticas. • Diagnóstico prenatal. • Consejo genético

3. Características Enfermedades genéticas. M.T.Calvo. Alcañiz La genética estudia las dos características esenciales del ser vivo: la diversidad y la unidad

4. Hitos históricos Enfermedades genéticas. 46 cromosomas. TJIO ADN. WATSON Y CRICK Leyes de MENDEL Secuenciación genoma Tjio JH, Levan A (1956) The chromosome number of man. Hereditas 42: 1-6. Actividades Científicas de la Estación Experimental de Aula Dei del CSIC 1944-1988 J. Craig Venter et al. “The Sequence of the Human Genome” Science (2001) 291, 5507, 1304.1351, M.T.Calvo. Alcañiz

5. Enfermedades genéticas. Funciones de la Genética Médica M.T.Calvo. Alcañiz 1.- Diagnostico de enfermedades genéticas citogenética Genética molecular

6. Enfermedades genéticas. Funcionesde la Genética Médica M.T.Calvo. Alcañiz 2.- Prevención de enfermedades genéticas Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico prenatal Asesoramiento riesgo familiar 3.- Terapia génica

7. Enfermedades genéticas. Indicacionesdel estudio genético • Periodo neonatal • Síndromes dismórficos • Malformaciones • Déficit neurológico • Etiología desconocida (embriopatología teratogénica) • Enfermedades monogénicas). • Genitales ambiguos • Infancia y adolescencia • Retraso psicomotor (S. X Frágil, S. de Klinefelter). • Dismorfias con anomalías viscerales no detectadas durante la infancia. • Inexplicable estatura baja (S. de Turner) • Hipogonadismo (S. de Klinefelter, S. de Turner). • Edad adulta: PAREJAS • Padres de niños con alguna enfermedad cromosómica. • Esterilidad de causa ginecológica o endocrina (S. de Klinefelter, S. de Turner, Feminización testicular…) • Padres con dos o más abortos espontáneos (se recomienda el cariotipo fetal de los abortos). • Cáncer M.T.Calvo. Alcañiz

8. Enfermedades genéticas. Tipo de muestra M.T.Calvo. Alcañiz Sangre periférica Amniocentesis Biopsia corial Funiculocentesis

9. Enfermedades genéticas. Estudio citogenético cariotipo metafase M.T.Calvo. Alcañiz (bandas GTG)

10. Enfermedades genéticas. Morfología cromosómica M.T.Calvo. Alcañiz

11. Enfermedades genéticas. Cariotipo alta resolución M.T.Calvo. Alcañiz 650 bandas 550 bandas

12. Anomalías cromosómicas M.T.Calvo. Alcañiz Enfermedades genéticas. 1.- Numéricas (aneuploidías) Trisomía Monosomía Triplodía Cromosomas marcadores 2.- Estructurales Deleción Duplicación Inversión Traslocación Recíproca balanceada no balanceada 3.- Mosaicos Constitutivas Adquiridas: Drogas, radiaciones, cáncer…

13. Enfermedades genéticas. Anomalías estructurales M.T.Calvo. Alcañiz deleción (pérdida) duplicación (ganancia) inversión

14. Enfermedades genéticas. Anomalías estructurales M.T.Calvo. Alcañiz 2 o más cromosomas traslocación inserción

15. Enfermedades genéticas. FISH: hibridación in situ fluorescente M.T.Calvo. Alcañiz centromérica secuencia única pintado cromosómico telomérica

16. Enfermedades genéticas. SKY (spectral kariotip) M.T.Calvo. Alcañiz

17. Enfermedades genéticas. SKY(spectral kariotip) M.T.Calvo. Alcañiz

19. Enfermedades genéticas. Secuenciación genes NORMAL MUTACION (GAG =GLU) M.T.Calvo. Alcañiz

20. Enfermedades genéticas. Microarrays Control M.T.Calvo. Alcañiz Paciente (S. De Rett mutación R255X)

21. Enfermedades genéticas. Síndrome de Down M.T.Calvo. Alcañiz Diagnóstico

22. Enfermedades genéticas. Síndrome X Frágil M.T.Calvo. Alcañiz

23. Enfermedades genéticas. Síndrome X Frágil M.T.Calvo. Alcañiz DIAGNOSTICO MOLECULAR m m m m Southern Blot hibridación con la sonda Sb12.3. Detección de la expansión y del estado de metilación

24. Índice M.T.Calvo. Alcañiz • Enfermedades genéticas. • Diagnóstico prenatal. • Consejo genético

25. Definición Diagnóstico prenatal CONOCER AL FETOactuar rápida y eficazmente M.T.Calvo. Alcañiz Aquellas acciones encaminadas al descubrimiento durante la gestación de un defecto congénito, externo o interno, familiar o esporádico, hereditario o no, único o múltiple.

26. Necesidad Diagnóstico prenatal M.T.Calvo. Alcañiz • Prevalencia: • Presentes al nacer: 2-3% • Presentes en el primer año: 7% • Responsables del 20% de la mortalidad infantil • Incluido en el Servicio Nacional de Salud desde 1985 • Cobertura social: • 98 % acogidas a la Seguridad Social • 6-20 % medicina privada • Asociación Española de Diagnostico Prenatal

27. Impacto Diagnóstico prenatal M.T.Calvo. Alcañiz 1.- Alteraciones cromosómicas: * Descenso de S. de Down 2.- Disminución defectos de cierre del tubo neural * Administración de ácido fólico preconcepcional * Determinación a-fetoproteina 3.- Disminución de hidrocefalia aislada 4.- Disminución de anoftalmía/microftalmía 5.- Disminución de onfalocele

28. Indicaciones Diagnóstico prenatal M.T.Calvo. Alcañiz 1.- Edad materna superior a 35 o 38 años dependiendo de la región 2.- Hijo previo o feto con alteración cromosómica. 3.- Un miembro de la pareja portador de alteración cromosómica. 4.- Aumento del riesgo derivado del cribado bioquímico del suero. 5.- Gestante con riesgo aumentado de tener un hijo con enfermedad monogénica , poligénica o multifactorial. 6.- Anomalías fetales ecográficas compatibles con alteraciones genéticas. 7.- Riesgo aumentado de defectos del tubo neural.

29. Prioridades Diagnóstico prenatal M.T.Calvo. Alcañiz • Nunca seguirán criterios de eugenesia. • Son fundamentalmente voluntarios. Consentimiento informado. • Los resultados y sus informes siempre objetivos y expuestos con la mayor claridad. • Explicación de riesgos, beneficios, conocimientos actualizados … • Diferencias individuales: psicológicas, socio-demográficas, religiosas y morales. • Información y Consejo Genético mas que la descripción de las técnicas realizadas. • Eliminar los posibles aspectos negativos, legales, sociales y económicos. • No estigmatizar al progenitor portador real o posible de una alteración • cromosómica o molecular.

30. Procedimientos Diagnóstico prenatal M.T.Calvo. Alcañiz • 1.- Diagnostico preimplantacional • Determinación del sexo fetal • Diagnóstico de enfermedades mendelianas • Alteraciones cromosómicas

31. Diagnóstico preimplantacional Definición Es una técnica diagnóstica que permite seleccionar los embriones genética y cromosómicamente normales antes de implantarlos en el útero materno aumentando considerablemente las tasas de embarazo, reduciendo el riesgo de un aborto espontáneo y evitando la enfermedad genética familiar, y, por consiguiente, el tener que tomar la dura decisión por parte de la pareja de un aborto terapéutico. M.T.Calvo. Alcañiz

32. Diagnóstico preimplantacional Indicaciones M.T.Calvo. Alcañiz • Alto riesgo de transmisión de anomalías genéticas • Portadores de enfermedades monogénicas • Portadores de anomalías cromosómicas • Reproducción asistida • Abortos de repetición • Ciclos de FIV fracasados • Edad materna elevada • Factor masculino… • “Nuevas”indicaciones • Compatibilidad HLA • Riesgo de enfermedades de comienzo tardío • Predisposición a cáncer….

33. Diagnóstico preimplantacional Proceso M.T.Calvo. Alcañiz + ovocito Día 0 espermatozoide

34. Diagnóstico preimplantacional Inyección Intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI) M.T.Calvo. Alcañiz ovocito espermatozoide

35. Diagnóstico preimplantacional Proceso Día +1 Día +2 M.T.Calvo. Alcañiz + ovocito Día 0 espermatozoide Día +3 Día +4

36. Diagnóstico preimplantacional Extracción de una blastómera M.T.Calvo. Alcañiz

37. Diagnóstico preimplantacional ¿Qué sucede con los embriones? M.T.Calvo. Alcañiz • Se transfieren, con ayuda de un catéter, 1-2 embriones seleccionados, • al útero materno y se protege con progesterona. • A los 10-12 días de la transferencia, si el embarazo es positivo se • proseguirá el tratamiento con progesterona. • Los embriones no transferidos podrán ser congelados y transferidos • en ciclos sucesivos.

38. Diagnóstico preimplantacional ¿Qué cromosomas estudiamos? M.T.Calvo. Alcañiz Mínimo 9 cromosomas * Staessen et al 2004 y Plateau y al 2005 ** Giamaroli et al 1999 y Munne et al 2003

39. Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico por FISH M.T.Calvo. Alcañiz

40. Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico por FISH M.T.Calvo. Alcañiz 13 21 1ª hibridación: 13 lsi rojo 16 a satélite aqua 18 a satélite azul 21 lsi verde 22 lsi amarillo 18 16 22

41. Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico por FISH M.T.Calvo. Alcañiz 2ª hibridación: 15 a satélite aqua 17 a satélite naranja Y a satélite amarillo X a satélite verde

42. Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico por FISH M.T.Calvo. Alcañiz 13 +

43. Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico por FISH M.T.Calvo. Alcañiz 18 +

44. Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico por FISH M.T.Calvo. Alcañiz 21 +

45. Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico por FISH M.T.Calvo. Alcañiz 22 +

46. Diagnóstico preimplantacional Edad materna M.T.Calvo. Alcañiz • Riesgo de tener un niño afectado de alguna anomalía cromosómica: • 1/385 a los 30 años • 1/179 a los 35 años • 1/63 a los 40 años • 1/19 a los 45 años

47. Diagnóstico preimplantacional Gestación en DGPI M.T.Calvo. Alcañiz • La probabilidad éxito cada implantación es limitada: (15-40%) • Insuficientes óvulos o embriones para analizar • No todos los óvulos fecundados crecerán bien • Algunos embriones pueden dañarse al extraer material • No todos los embriones serán aptos para transferir al útero • No todos los embriones sanos se implantan correctamente • en el útero

48. Diagnóstico preimplantacional DGPI + D. prenatal M.T.Calvo. Alcañiz SÍ. • Porque: • El DGPI no es una técnica alternativa al diagnóstico prenatal. • Se aconseja siempre tras un ciclo de FIV y DGPI realizarse un diagnóstico prenatal (amniocentesis o vellosidades coriales) ya que presenta a una fiabilidad del 92% . • En la actualidad está limitado el número de cromosomas a analizar.

49. Diagnóstico preimplantacional Alternativas al DGPI M.T.Calvo. Alcañiz • Diagnóstico prenatal en embarazos naturales (sin recurrir a fecundación in vitro) • Inseminación artificial con gametos donados • Adopción • Embarazo natural confiando en las probabilidades de que el niño nazca sano • No tener hijos

50. Diagnóstico preimplantacional ¿Es posible el estudio si se desconoce la causa genética familiar? M.T.Calvo. Alcañiz NO Es imprescindible la confirmación de la alteración genética Excepto que se trate de una enfermedad ligada al sexo.