Trouble constitutionnel de l’hémostase primaire

3. Trouble constitutionnel de l’hémostase primaire Pathologies sévères: très rares (0.2 à 2/106) : consanguinité++ Maladie de Willebrand de type 3, certains type 2 Thrombopathie sévère (Glanzmann, Bernard-Soulier) Pathologies modérées: les plus fréquentes Maladie de Willebrand type 1 Fréquence +++ (0,5 à 1 %) Défaut modéré des fonctions plaquettaires (DFP)

4. Les outils diagnostic • Screening: NFP, PFA* 100, TS Ivy • Dosage VWF activité, Ag, FVIII • Test d’agrégation plaquettaire. • Cytométrie en flux • Biologie moléculaire * Sensibilité proche de 100% dans déficits sévères, moindre déficits modérés.

5. Les déficits en facteurs de la coagulation

6. Le diagnostic • Bilan d’hémostase de screening *:NFP, TP, TCA, TT, Fibrinogène, seul le FXIII non exploré • Dosage des Facteurs, nécessité de courbe basse… • Biologie moléculaire. • Recherche d’inhibiteur +++ * Sensibilité proche de 100% dans déficits sévères, moindre déficits modérés.

7. Arguments cliniques en faveur d’une maladie constitutionnelle de l’hémostase Symptomatique dès l’enfance Histoire familiale Hémorragie spontanée ou disproportionnée Hémorragies récidivantes, retardées Multi-sites

8. L’hémophilie • L’hémophilie A (80 %) et B (20%): • Sévère <1%, modérée 2-5 %, mineure 5-30 %. • Hémarthroses, hématomes +++ • Prise en charge dans CTH • Carte+++, carnet de suivi. • Traitement habituel, dose • Présence d’inhibiteur. • Prise en charge multi discplinaire, kiné, psycho….

9. Les déficits rares • Les « rare bleeding disorders » regroupent les déficits en FII, FV, FVII, FX, FXI FV+VIII, déficits combinée en FVK dépendants, les afbrinogénémies. • Incidences estimées entre 1/500000 (FVII) à 1/2 millions (FII) • Transmission le plus souvent récessive, consanguinité+++ • Certain déficits ont une expression clinique mal corrélée au taux de facteurs (FXI, FVII) • Certains déficit fréquents dans certaines populations (FXI, juif ashkénaze, basque)

10. Rare bleeding disorder FVII: Les manifestations hémorragiques (saignements muqueux) ne sont pas corrélées à la sévérité du déficit. Chez les homozygotes ou double-hétérozygotes (taux < 2 %), ont été décrit des hémorragie SNC en néonatale et des hémarthroses. FV : homozygotes présentent un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux, hématomes .Des cas d'hémorragie intra-crânienne ont été rapportés, en particulier en période néonatale. FX: Les homozygotes et les hétérozygotes composites présentent des manifestations hémorragiques :épistaxis, ménorragies, hématomes spontanés, hémarthroses, hématuries, hémorragies du cordon, hémorragies cérébroméningées FXI: Expression clinique mal corrélée au taux de FXIc . Saignement sphère ORL, appareil uro-genital +++. Peu ou pas de saignement spontané. FXIII: Hémorragie à la chute du cordon (80%), hémorragie SNC (30%), hématome profonds, hémarthroses, avortements spontanés (+) . Afbrinogénémie: hémorragie à la chute du cordon, saignements muqueux, avortements spontanés.

11. Diagnostic • Déficit en FVII: Seul el TP est allongé • Déficit en FX allongement du TP et du TCA • Déficit en FV allongement du TP et TCA • Afibrinogénémie Allongement du TP et TCA • Déficit combiné en FV+VIII Allongement du TP et TCA • Déficit en facteurs vitamine K Allongement TP et TCA. • Déficit en FXI Allongement du TCA seul • FXIII bilan normal.+++ • Avant une intervention chirurgicale toujours exploré l’ensemble de la coagulation (anomalie associée) et éliminer un ihnibiteur++++

12. Prise en charge hémorragie . En urgence devant toute hémorragie chez un patient hémophile connu, traitement le plus tôt possible: • Patient en prophylaxie, auto-traitement ++++ • Ecouter le patient +++ • Appel CTH +++ ou centre de référence. • localisation dangereuse, toujours surveiller • Avis spécialisé orthopédiste (hémarthrose), pronostic articulaire. • Devant absence de réponse au traitement, inhibiteur? Laboratoire +++

13. Traitements Hémostase primaire - Willebrand sévère ou non répondeur au minrin : Wilstart (40- 50 UI/kg) puis Wilfactin. Avis CTH ++++. - Willebrand modéré: Minirin si test + - Thrombopathie sévère: Transfusion plaquettaire ou rFVIIa (patients immunisés).

14. Traitement HA et HB • Hemophilie sévère: Traitement subsitutif concentrés FVIII (40-50 UI/kg ou FIX (60-80 UI/kg) • Hémophilie A modérée ou mineure: Minirin ou concentrés selon réponse • Si inhibiteur FEIBA, rFVIIa, avis spécialisé++++++

15. Traitement des autres déficits en facteur de coagulation • Afibrinogénémie: Traitement par concentré de fibrinogène (0.5-0.7/10 kg), risque thrombose+++ • Déficit en FXIII: concentré de FXIII (10-20 UI/kg) ou PFC (20 ml/kg) • Déficit en FV: PFC (20 ml/kg) • Déficit en FVII: rFVIIa (15-20 mg/kg) (risque de thrombose) • Déficit en FXI: concentré de FXI (10-20 UI/kg) ou PFC, risque thrombose+++. • Déficit en FII ou FX: PPSB (20 UI F/kg) • Déficit en FV+VIII: PFC +concentré de FVIII. • VKCFD : vitamine K per os voir IV ou PPSB si urgence ou non corection + Traitement par EXACYL…

16. Stratégie devant patient hémorragique • Déficits inconnus: • Difficulté car la grande majorité des patients hémorragiques n’ont pas de trouble de l’hémostase. • Eliminer les cause fréquentes acquises (thrombopénie) • Age+++, histoire, clinique évocatrice, bilan systématique. • Laboratoire d’hémostase, bilan de screening • Dosage spécialisé, labo+++ • Difficulté de différencier les anomalies liées aux saignements/anomalies constitutionnelles.

17. Contexte chirurgicale: Traitement prophylactique • Difficulté d’établir des recommandations au vu de la rareté des déficits. Ces recommandations reposent sur peu de cas et généralement sur des cas sévères. • Difficulté d’élargir ces recommandations au déficit sévère/modéré • Difficulté au vu de la variabilité clinique de certains déficits. • Difficulté d’établir un réel Bénéfice/risque en particulier Hémorragie vs Thrombose • AU CAS PAR CAS……

18. Chirurgie : Prise en charge 1. FXIII - Prise en charge du déficit en FXIII, objectif >5% jusqu’à cicatrisation soit PFC 20ml/kg ou Concentré à 10-20 UI/kg. - Pour grossesse objectif de 10% pour conception et pendant la grossesse pour éviter avortement puis à partir de la 23 SA 500UI /7jours avec taux >30% pour accouchement. 2. Afibrinogénémie: -Objectif Fib> 0.8-1g/l pour la chirurgie avec un Taux > 0.5 jusqu’à cicatrisation. En théorie 0,5 g/10kg augmente de environ 1g la concentration plasmatique. Soit 0,5 à 0,8 g pour 10kg. - Pour grossesse objectif >0,6 voir 1g /l pour conception et pendant la grossesse pour éviter avortement, taux >1g/l pour accouchement. Risque thrombotique ++ 3. FX: - Objectif: 10-20% en post-opératoire. Traitement proposé PPSB 20-30 UI/kg attention concentration en FX du PPSB variable (1UI/Kg de FX augmente d’environ 1,5% le taux de FX. puis à adapter 10-15 UI/kg /24 -48 heures . Risque thrombotique ? 4 FV+VIII. Objectif pour chirurgie mineure FVIII > 50% et FV> 15% pour chirurgie majeure FVIII>70% et FV>25%, puis maintien d’un taux de FVIII>50% et FV? 5. Déficit en facteurs vitamine k dépendants. Traitement par Vitamine K par voie orale , voir parentérale si pas de correction PPSB (risque de thrombose+) 6. Déficit en FV: Objectif >15 % pour chirurgie mineure, >20-25% pour chirurgie majeure. Dose de PFC préconisée de 15-20ml/kg puis de 3-5UI/kg toutes les 12h. Avec objectif de 25% jusqu’à cicatrisation complète. (risque inhibiteur++). Traitement par plaquettes si inhibiteur ou <1% de FV.

19. Déficit FVII: • Déficit en FVII, mauvaise corrélation taux de FVII et clinique, variabilité. • Risque thrombotique+++ • Pas d’objectif précis. Posologie de novoseven 15- 20 micro/kg toutes les 4 -6 heures. Taux hémostatique probablement 10-15%, ajustement sur le TQ. Si pas de Novoseven , PPSB (thrombose) voir PFC. Déficit en FXI • Déficit en FXI, mauvaise corrélation taux de FXI expression clinique, variabilité+++. • Déficit sévère <15-20%. • Risque thrombogène des concentrés. Effet dose+++. Risque inhibiteur. • Deux écoles Israélienne et britanniques. -Israel: Pas de traitement systématique pour patient modéré et pour chirurgie non majeur et pour accouchement chez les patientes sévères. Péridurale si taux>30% Objectif: 30 % de FXI. Soit PFC 20ml:kg soit concentré 15-20 UI/kg -Britannique: Traitement systématique y compris chez modéré avec antécédents hémorragiques. Objectif chez sévères 30% (voir 70% dans chirurgie majeure) et chez modéré 70% si antécédents hémorragiques.

20. Prise en charge contexte chirurgical • Déficit connu: • Prendre contact avec le centre de suivi. • Définir un protocole pour l’intervention • Déficit de découverte par bilan systématique • Bien évaluer les antécédents hémorragiques surtout déficit en FXI et FVII • Vérifier l’absence de déficit combiné • Prendre si besoin un avis CTH • Pour chirurgie mineur en particulier type extraction dentaire Exacyl+++ • Dans tous les cas définir un protocole de prise en charge: • Avec le type de produits • Les doses • Le suivi biologique si nécessaire • L’adaptation du traitement • Ceci est modulé par la récupération de la molécule, sa demi-vie, et le type de chirurgie. • Un numéro de téléphone en cas de besoin • Prévenir, la pharmacie, le labo…..

21. Ne pas oublier les rares mais possible déficits acquis le plus fréquent étant l’hémophilie acquise auto-antiFVIII Mais peut se voir avec tous les facteurs. Prise en charge +++avec CTH, internistes,laboratoire… Traitement par FEIBA ou Novoseven des accidents hémorragiques. Traitement immunosuppresseur corticoides, endoxan, riruximab…..