UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE Prírodovedecká fakulta Katedra organickej chémie

1. UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVEPrírodovedecká fakultaKatedra organickej chémie VEGF jeho úlohy, funkcie pri angiogenéze a na rakovinové kmeňové bunky. MiroslavMurár Školiteľ: doc. RNDr. Andrej Boháč, PhD. BRATISLAVA 2014

2. Obsahom prezentácie je komplexný pohľad na procesy týkajúce sa VEGF. 1.VEGFR TKRs: funkcia, interakcie, komplexy 2.NRPs: funkcia, štruktúra, význam pri tumorových ochoreniach 3.VEGF: vplyv na rakovinové bunky a CSCs 4.Zhrnutie

3. Receptory VEGF • VEGFR-1 je dôležitý pri diferencovaní buniek a ich proliferácii. • VEGFR-2 je dôležitý pre angiogenézu a neovaskularizáciu. • VEGFR-3 je kľúčový pri lymfogenéze. objavené na endotelovýchbunkách rakovinové a rakovinové kmeňové bunky prvý náznak pôsobenia na CSCsovplyvňovanie fibroblastov (kmeňové bunky).

4. VEGFR si rakovinové bunky budujú ako hlavný kanál pre signalizáciu s VEGF neadekvátna odpoveď  existencia iného komplexu s VEGF. • Blokovanie VEGFR2 na rakovinových kmeňových bunkách zastavuje autoobnovua znižuje veľkosť ložísk rakovinových kmeňových buniek.

5. Nezodpovedanou otázkou bolo či VEGFR recetoryinterreagujú s receptormi iných rastových faktorov. • Potvrdená interakcia VEGFR2 s receptormi MET (hepatocytný rastový faktor) v glioblastozóme. • NRPs • Integríny (aktivujú a zlepšujú signalizáciu v tumore)

6. tfc

7. NRPs receptory • neuronálnyreceptor potrebný pri rozvoji nervového systému. Poznáme NRP1 a NRP2 • Podobnosť s VEGFR2, transmembránový receptor. • 4 extracelulárne domény, intracelulárna nie je katalyticky aktívna ! Preto pôsobí iba ako ko-receptor. • NRPs sa stávajú katalyticky aktívne po vytváraní komplexov s inými proteínmi (obdobne je to aj u RTKs)

8. Pomocou autokrinnej signalizácie VEGF s NRPs riadia kľúčové úlohy tumorogenézy, nezávislé od angiogenézy, ktorá je riadená parakrinne pomocou VEGFR2. • Viažu so širokým spektrom proteínov. • Pri tvorbe komplexu NRPs s VEGFR synergicky zvyšujú efekt VEGF. • Sú možné aj negatívne vplyvy, že pri väzbe NRPs s proteínom, ktorý tumor potláča ho vie ,,vypnúť.“

10. Experimentálne overené (podanie látky ktorá tvorí komplex s VEGFR2 ale s NRPs komplex netvoria, k inhibícii rastu buniek nedošlo) • Stimuluje inváziu rakovinových buniek (pankreatický karcinóm)

11. Výhodou pri NRPs pre tumor je autokrinná regulácia (pôsobenie chemickej látky v rámci jednej bunky), čím sa do značnej mieri zabezpečuje že telo nemôže reagovať imunitnou reakciou. • Autokrinná regulácia je odrazom autonómie tumoru. • VEGFR2 vzhľadom k angiogenéze má parakrinný mechanizmus pôsobenia.

12. Výhody autokrinnej signalizácie, bunka vylúči VEGF, následne receptory na bunky interreagujú s vylúčeným VEGF, čím zabezpečuje kľúčové úlohy pre tumor.

13. VEGF: je trieda rastových hormónov, ktorých je doposiaľ známych 5. • Pôvodne sa predpokladalo že VEGF s jeho receptormi ovplyvňujú bunkovú permeabilitu, migráciu, proliferáciu a i. • Podľa najnovších poznatkov aj inváziu rakovinových buniek a CSCs.

14. Ako dôkaz sa považuje genetické odstránenie VEGFA, redukcia proliferácie rakovinových kmeňových buniek. • Genetické odstránenie NRP1 zabránilo VEGF autoobnoveCSCs(in vivo aj in vitro). • Okrem iného VEGF pôsobí aj na Hedhehog, FAK-RAS, integríny a iné

15. dafdgfg

16. Zhrnutie VEGF podporuje a udržuje funkciu CSCs. Tieto funkcie sú nezávisle od angiogenézy. Vzhľadom na receptor VEGFR2 nebola v nádorových bunkách zaznamenaná významná signalizácia  VEGFR2 receptory sú ovplyvňované najmä parakrinne a ich pôsobenie je do značnej miery obmedzené len na angiogenézu.

17. Výsledky vedeckých výskumov jednoznačne potvrdili, že genetické odstránenie VEGFR2 a NRP1 zvyšuje apoptózu a redukuje formáciu tumoru. • Nové terapeutické ciele NRP a VEGF • Autokrinnásignalizácia (VEGF) môže mať zásadný význam pre iniciáciu nádoru a charakteristík vysoko agresívnych druhov rakoviny ponúka sľubnú príležitosť pre vývoj nových terapeutických prístupov

18. Ďakujem za pozornosť