Tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi

1. Tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi Amyotrofisk Lateral Skleros Myastenia gravis Akut inflammatorisk demyeliniserandeneuropati (Guillain-Barré) Filip Bergquist, Sekt för farmakologi/Neurologkliniken

2. Den motoriska enheten och pyramidbanan

3. Motoriska nervfibrer är myeliniserade v=80-120 m/s Motorändplattan – hög transmissionssäkerhet

4. Övre motor-neuronskada • Typ-exempel: Cerebral pares, stroke Pares (svaghet) med -Hyperreflexi -Spasticitet

5. Nedre motorneuronskada Fascikulationer (akut reaktion) Atrofi

7. Myastenia Gravis • 1/100 000 insjuknar/år • 10-15/100 000 prevalens

8. Klinik: Myasteni – muskeluttröttbarhet Olika grupper av muskler kan drabbas (bulbär, oculär, generaliserad)

9. Diagnos • Elektrofysiologi • Repetitiv nervstim • ”single fiber EMG” – jitter • Lab: Antikroppar mot post- synaptiska receptorstrukturer • Klinik: Positivt edrophoniumtest (förbättring av kortverkande acetylcholinesterashämmare)

10. Patofysiologi (Lambert Eaton) • Oftast autoimmun • AntiAChR • AntiMuSK • Thymus-tumör

11. Farmakologi • Acetylcholinesterashämmare (perifert verkande kvartär amin) Pyridostigmin (Mestinon) - Reducerar reversibelt elimineringen av acetylcholine och ökar sannolikheten att cholinerga receptorer aktiveras av Ach. - T½ = 2-4h

12. Farmakologi • Edrophonium (Tensilon) • Kortverkande, T ½ 5-15 min. Injlsn (LIC) • Neostigmin • AChEI + nikotinergagonist . Injlsn • Parasympatiska biverkningar kan behandlas med (-)-hyoscyamin (Egazil)

13. Immunmodulering • IVIG* • Steroider • Cytostatika (Azatioprin, cyklosporin) • Thymectomi * Mekanism diskuteras separat

14. Viktiga patofysiologiskt baserade farmakologiska interaktioner • Läkemedel som kan försämra neuromuskulär transmission (men som inte gör det på en frisk person) • Vissa antibiotika: aminoglykosider (Ca-blockerande), Tetracykliner, linkosamider, fluorokinolon (blockerar Ach-receptorer) • Hjärta: Betablockad, klass III antiarrytmika, • Psykofarmaka: Litium, Bensodiazepiner • Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, Gabapentin (hämmar alla katjontransport – Na, Ca++)

15. 28 årig kvinna Söker för domningar i fötter och att hon sedan två dagar märker att det är svårt gå i trappor. Fötterna tar i. Tycker det blir sämre. Frisk, men hade en episod med lös avföring under några dagar för tre veckor sedan.

16. Guillain-Barré (AIDP) • Acuteinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy - Immunologiskt medierad – angriper myelin (Schwannceller) - 2/3 Reaktion efter trauma eller infektion, ss tarmbakterie, Campylobacter, Salmonella, Shigella, men även influenza. - Incidens ca 2/100 000, dvs mindre risk att stöta på än att träffa på en svensk neurolog (3,4/100 000)

17. Klinik + =

18. AIDP - symptom • Perifer muskelsvaghet (hur vet man?) • Känselstörning/domning • Autonoma reflexbortfall • Blodtryck, rytmrubbning. • Blåspares, tarmpares. • Progredierande förlopp! • Men kan gå fort!

19. Behandling • Understödjande • Remission kan påskyndas med intravenösa immunglobuliner (IVIG) eller plasmaferes • >90% blir helt återställda • 10% får återfall efter månader eller flera år.

20. IVIG • Poolad plasma från 3-10 000 donatorer • I vissa fall 100 000 • Omfattandereningsprocess • Cohn-fraktionering (EtOH) • Jonbytar-kromatografi • Nanofiltration • Inkubationlågt pH + värmebehandling

21. IVIG • Humant protein 50mg/ml ≥95% ärIgG • IgA ≤0,2mg/ml • IgG • IgG1 ≈60% • IgG2 ≈32% • IgG3 ≈7% • IgG4 ≈1% • Låga halter avcytokinerm.m.

22. Verkningsmekanism • IVIG • Immunomodulering via Fc-receptor? • Fc receptor stimulerar fagocytsvar mm • Antikroppsbindning/komplementaktivering? • Andra membranreceptorer på immunkompetenta celler?

23. Tre modeller: • IVIG binder Fc-receptorer och inaktiverar så immunkompetenta celler • Tävlar med endogena Ig om recycling och ökar nedbrytningen (av alla antikroppar) • Reglerar upp inhibitoriska receptorer höjer aktiveringströskel i immunceller

24. Doser, effekter och biverkningar • Erfarenhetsbaserad dosering 0,4 g/kg/dag i 3-5 dagar. • Immunmodulering tar 1-14 dagar att få full effekt. Durationen är ytterligare 14 dgr.

25. Viskositetsökning 10 ggr • Frossa, huvudvärk, feber, kräkn, illamående, artralgi, bl-trförändr • Cerebral / kardiellischemi • Reversibelaseptiskmeningit, resphemolytiskanemi/hemolys • Njursvikt • Anafylaxi(sskIgAbrist) • Trots dettasäkrarealternativänannanbehandlingsomplasmaferesochcytostatika

26. Amyotrofisk Lateral Skleros Egentligen en grupp av sjukdomar med varierande engagemang av nervceller. Vid ”vanlig” ALS är förlusten av motorneuronceller liten i förhållande till andra nervceller. Ger ändå dominerande symptom. Övre och nedre motorneuronskada Degenerativ sjukdom 3/100 000 och år?? Ökar. Överlevnad oftast 2-3 år.

27. Patofysiologi • 10% familjär variant • Exv SOD1 mutation (överaktivitet i SOD), TDP43 (RNA-hanterande protein) • Excitotoxicitet delmekanism? • Derangerad RNA-metabolism? • Anmärkningsvärd epidemiologi, exvitalienska fotbollspelare, Guam,

28. Behandling • Ventilator, PEG i rätt tid. • Symptomlindrande farmaka (antikolinerga lm mot slembildning, salivutsöndring, exvglykopyrron, skopolamin) • Riluzol (Rilutek) – oklar verkningsmekanism • Na-kanalhämmare • Minskad frisättning/ökad eliminering av glutamat • Neuroprotektivt? • Kan ge 2-3 månaders förlängd överlevnad.