Ant İ b İ yot İ kler İ n İmmünomodülatör Etk İ ler İ

1. AntİbİyotİklerİnİmmünomodülatörEtkİlerİ Araş. Gör. Dr. Latife SÜTCÜ Prof. Dr. Bülent BAYSAL

2. Günümüzde antibiyotikler, pek çok infeksiyon hastalığını tedavi etmek ya da bunlardan korunmak için yaygın bir biçimde kullanılmaktadır. Pek çok antibiyotiğin immün sistemi uyarabildiğini ya da baskılayabildiğini gösteren çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu nedenle birçok antibiyotiğin özgül antimikrobik etkisine ek olarak infeksiyöz bir sürecin gidişi üzerine özgül olmayan bir etkisinin de olduğu bilinmektedir.

3. Antibiyotik bu etkisini, ya bakterinin yüzey özelliklerini değiştirip hümoral ve hücresel mekanizmalara yardımcı olmak biçiminde dolaylı olarak ya da fagositer hücre işlevi üzerinde etkili olarak doğrudan doğruya gösterir. Bakteriyel patojenler ve antibakteriyel ajanların konak ile ilişkisi birçok basamakları kapsar:

4. 1.Bakteri epiteliyal yüzeye yapışır ve kolonize olur. 2.İnfeksiyon, inflamatuar yanıta neden olur ve kompleks sitokin ağını tetikler. Bakteriyel ekzoenzimler, ekzotoksinler, lipopolisakkarit, lipoteikoik asit ve teikoik asit, peptidoglikan ve bakteriyel DNA proinflamatuar aktivite gösterir ve böylece immun sistemi etkiler.

5. 3.Mikroflora sağlıklı immun sistemin sağlanmasında önemli role sahiptir. İntestinal flora kompenentlerinden bazılarının azalması , diğer türlerin daha fazla üremesine neden olur. Böylece sağlıklı immun sistem etkilenir. 4.Mononükleer ve fagositik hücrelerin sitokin, kompleman, reaktif oksijen ara ürünleri ve nitrojen gibi salgıladıkları ürünler parazitin vücuttan atılmasında etkili olur.

6. Hemen hemen bütün ilaçlar, spesifik immun sistemi ve kompleman aktivasyonunu etkilerler. Sulfonamidler, tetrasiklinler, beta- laktamlar, aminoglikozidler, kloramfenikol, flourokinolonlar, makrolidler fagosit fonksiyonlarını arttırır veya azaltırlar. • Bu ajanların coğunun immunomodulasyon etkilerinin mekanizmaları iyi tanımlanamamıştır.

7. ANTİBİYOTİKLERİN İMMÜN SİSTEME ETKİLERİ Konak immün savunmasına belirgin etkileri olmayanlar: Beta- laktamlar, vankomisin İmmün sistemle sinerjik davrananlar: Kinolonlar (mikroorganizmaları fagositoza elverişli hale getirirler) İmmün fonksiyonları deprese edenler: Tetrasiklinler, kloramfenikol (selüler ve humoral yanıtları olumsuz etkilerler) İmmün fonksiyonları şiddetlendirenler: Sefozidim (CD4 sayısını ve CD4/CD8 oranını arttırır, sitotoksisiteyi, kemotaksisi ve fagositozu güçlendirirler.

8. Sultamisilin (Sulbaktam-Ampisilin) Bir beta-laktam sülfon bileşiği olan sulbaktamın bir beta-laktamaz inhibitörü olmasının yanı sıra kimi bakterilere karşı antibakteriyel etkinliği de vardır. Ayrıca sulbaktamın immünomodulatuar özellikleri olabileceğini düşündüren kimi invitro bulgular yayımlanmıştır.

9. Elde edilen bulgulara göre sultamisilinin immün sistem üzerine inhibitör etki göstermediği; buna karşılık özellikle maya hücrelerinin fagositozunu, alternatif kompleman yolunun aktivasyonunu ve C4 düzeylerini anlamlı derecede artırdığı belirlenmiştir.

10. Sultamisilinin, klasik kompleman yolunun aktivasyonu, IgG ve IgA düzeyleri ve CD4 lenfosit sayısı üzerinde de olumlu yönde etkili olduğu belirlenmiş; C3, IgM, IL-2 ile CD8 lenfosit oranlarında ise bir farklılaşmaya yol açmadığı saptanmıştır.

11. Santos ve Arbo sulbaktamın nötrofil işlevinin çeşitli parametreleri üzerindeki doğrudan etkisini ortaya koymak üzere bu ajanın nötrofil kemotaksisi, solunum patlaması ve bakterisid etkinliği üzerindeki etkinliğini araştırmışlar ve her şeyden önce inhibitör bir etkisinin olmadığını göstermişlerdir.

12. Gismondo ve arkadaşları, ampisilin ya da sulbaktam-ampisilin uygulamasından önceki ve sonraki çeşitli immünolojik parametreleri karşılaştırmışlar ve lenfosit proliferasyonu, lenfokin yapımı, T ve B lenfosit oranları ve dolaşımdaki çeşitli immünoglobulin sınıflarının düzeyleri üzerine herhangi bir baskılayıcı etki bulmamışlardır.

13. Makrolidler • Makrolidler, en iyi bilinen anti infektiflerdendir. • Fakat aynı zamanda immunsupresyon ve immunmodulasyon gibi önemli farmakolojik özellikleri vardır. • GIS motor stimulasyon aktivitesi, antikanser, antianoreksijenik etkisi gibi çok değişik etkileri bulunmaktadır.

14. Eritromisin ve diğer makrolidlerin önemli immunomodulator etkileri vardır. Diffüz panbronşiyolitis (DPB) ve kistik fibrozis (KF) gibi hipersekresyon durumlarının tedavisinde faydalı olduğu bulunmuştur. • Bu etki özellikle eritromisin, klaritromisin ve azitromisin gibi 14-15 üyeli makrolidlerde görülmüştür. Bu makrolidlerin serum ve bronkoalveaolar lavaj sıvısında sitokin ve mukus hipersekresyonunu düşürdükleri bildirilmiştir.

15. Diffüz panbronşiyolitis düşük doz ve uzun süre eritromisin tedavisi verilmediğinde fatal seyredebilir. • P.aeruginosa, infekte hastalardan en sık izole edilen mikroorganizmadır. Makrolidler diffüz panbronşiyolitis hastalarında mortalite ve morbiditeyi düşürür ve pulmoner fonksiyonları düzeltirler.

16. Saiman ve arkadaşları kistik fibrozis hastalarında P.aeruginosa ’ya bağlı kronik infeksiyonu olan hastalarda azitromisin tedavisini değerlendirmişlerdir. • Hastalara randomize olarak azitromisin ve plesebo verilmiş, azitromisin verilenlerde pulmoner fonksiyonlarda ve yaşam kalitesinde iyileşme, pulmoner alevlenmelerde azalma bulunmuştur.

17. Makrolid antibiyotiklerin önemli bir antipseudomonal aktivitesi bulunmadığı için bu iyileşmenin antimikrobiyal etkiye bağlı olmadığı düşünülmüştür. • Makrolidlerin diffüz panbronşiyolitis ve kistik fibrozis gibi hipersekresyon durumlarının tedavisindeki etkisi ile ilgili çeşitli teoriler geliştirilmiştir.

18. 1. Makrolidler, inflamatuar olaylarda değişik yolaklar üzerinden etki ederler. Nötrofillerin akciğerde kemotaktik etkisini baskılarlar. Makrolidler aynı zamanda nötrofil fonksiyonlarını direkt veya indirekt olarak etkiler. Çünkü yüksek intrasellüler konsantrasyona ulaşırlar. 2. Makrolidler, kistik fibrozis transmembran regulator gen üzerine direkt etkilidirler.

19. 3. Makrolidlerin immunomodulator etkileri onların antioksidan etkilerine dayanır. Eritromisinle tedavi nötrofillerde intraselluler oksidatif patlama kapasitesini önemli ölçüde düşürür. Diğer çalışmalar makrolidlerin prostaglandin E2, TN α ve NO gibi sitokinlerin salınımı üzerine etkileri olduğunu göstermiştir.

20. Saiman ve arkadaşları azitromisinin kistik fibrozisli hastalarda IL-8 ve nötrofil elastaz üzerine etkisini araştırmıştır. • Azitromisin alanlarda • nötrofil elastazda önemli bir düşüş olduğunu , • fakat IL-8 üretiminde değişiklik olmadığını bulmuşlardır.

21. Makrolidler immunomodulator etkilerinden dolayı kronik sinüzit, KOAH ve astım tedavisinde faydalı olabilir. • Makrolidlerin, astımlı hastalarda mukoregületuar özelliği olduğu ve steroid kullanımını azalttığı bildirilmiştir. • Kronik solunum yolu infeksiyonu olan hastalarda klaritromisinin balgam üzerine etkisi araştırılmış, klaritromisinin balgam üretimini düşürürken, balgamdaki bakteri sayısı ve bakteri florasını değiştirmediği bildirilmiştir.

22. TELİTROMİSİN Telitromisin (HMR 3647), özellikle dirençli patojenlerin neden olduğu ve toplum kaynaklı solunum yolu infeksiyonlarının tedavisi için geliştirilen semisentetik eritromisin-A derivesi olan ketolid grubundan bir antibiyotiktir. 50S ribozomal subünitesini etkileyerek mikroorganizmada protein sentezini inhibe eder. Telitromisin, eritromisine dirençli pnömokok ve atipik hücre içi organizmaları da kapsayan Gram pozitif ve Gram negatif bakterilerin büyük bir kısmına karşı kuvvetli aktiviteye sahiptir.

23. Bir çalışmada ketolid grubu yeni bir antibiyotik olan telitromisin (HMR 3647)'in sağlıklı kişilerin PNL'leri üzerine etkisi araştırılmıştır. PNL'lerin fagositozunu ve hücre içi öldürme aktivitesini ölçmek için Candida albicans ATCC 10231 suşu kullanılmıştır. Fagositik aktivite tayininde 100 PNL içinde maya hücrelerini fagosite etmiş olan PNL'ler sayılmış, kandidasidal aktivite tayininde ise 100 PNL içinde fagosite olan maya hücrelerinden PNL'ler tarafından öldürülen maya hücreleri sayılarak % cinsinden ifade edilmiştir..

24. Telitromisinin PNL'ler tarafından C.albicans blastosporlarının fagositozunda ve hücre içi ölüm fonksiyonunda anlamlı düzeyde bir artış oluşturduğu gözlenmiştir. Sonuç olarak, telitromisinin terapötik konsantrasyonlarda sağlıklı kişilerde PNL fonksiyonlarını in-vitro olarak stimüle ettiği, fagositoz ve hücre içi öldürme aktivitesi üzerine immünomodülatör etki gösterdiği tespit edilmiş, bu nedenle özellikle immün sistemi baskılanmış kişilerde infeksiyonların tedavisinde etkili olabileceği düşünülmüştür.

25. Linkozamidler • Klindamisin, kimyasal olarak makrolidlerden farklı, fakat birçok biyolojik özellikleri makrolidlere benzeyen bir linkozamiddir. • Klindamisin, ciddi Grup A Streptococcus pyogenes infeksiyonlarının tedavisinde penisilinlerle birlikte kullanılır.

26. Bu tedavide kullanımının 3 nedeni vardır: 1. Bakteriyel toksinin sentezini baskılama yeteneği, 2. İmmunomodulator etkisi, 3. İnokulum etkisinin olmaması,

27. S. pyogenes suşlarında M proteini önemli bir virulans faktörüdür. M proteininden zengin olanlar opsonizasyona ve PNL tarafından fagositoza karşı direnç gösterirler. • Üreme fazında klindamisine maruz kalan streptokokların, M proteini sentezinin inhibe olduğu gösterilmiştir.

28. Yapılan çalışmalarda klindamisin gibi antibakteriyel ajanların fagositozu arttırdığını bildirilmiştir. • Klindamisinin immunomodulator etkisinden dolayı S.pyogenes ’e bağlı enfeksiyonların tedavisinde, klindamisinin penisilin ile kombine kulanılmasının, penisilinin tek başına kullanılmasına göre daha etkili olduğu görülmüştür.

29. Tetrasiklinler • Tetrasiklinler antimikrobiyal özelliklerinden dolayı sıklıkla peridontal hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. • 1983’te Golub ve arkadaşları, tetrasiklinlerin periodontal ve diğer hastalıkların tedavisinde kullanılmasını destekleyen nonantibakteriyel özelliğini keşfettiler.

30. Tetrasiklinler matriks metalloproteinazı inhibe etme özelliğine sahiptirler. • Matriks metalloproteinazlar aktive olabilmeleri için her molekülünde 2 Zn +2 molekülüne ihtiyaç duyan enzim ailesine aittir. • Matriks metalloproteinazlar yara iyileşmesi, kemik rezorpsiyonu ve meme involusyonunu içeren ekstraselluler matriks fizyolojik fonksiyonlarının bozulmasında önemli role sahiptir.

31. Buna ilave olarak; matriks metalloproteinazlar romatoid artrit, koroner arter hastalığı, kanser gibi patolojik durumlarda rol oynar ve tümör hücrelerinin metastatik potansiyeli ve invazivliği ile ilgilidir. • Tümör hücrelerinin metastatik büyümesine neden olduğuna inanılır. • Kanser tedavisinde tetrasiklin kullanımı; onun metalloproteinaz aktivitesi üzerine etkisiyle ilgilidir.

32. Tetrasiklinlerin aynı zamanda TNF, IL-1, nötrofil elastaz, NO, reaktif oksijen ara ürünleri gibi çeşitli inflamatuar ürünleri direkt veya indirekt olarak düşürüdüğü rapor edilmiştir. • Bütün bu inflamatuar mediatörler akut ve kronik hastalıklarda önemli role sahiptir.

33. Tetrasiklinler, stafilokok ekzotoksinler tarafından indüklenen çeşitli proinflamatuar sitokin ve kemokinleri down regule etme yeteneklerinden dolayı gelecekte süper antijenlerin induklediği toksik şok sendromu tedavisinde hayati role sahip olabilirler.

34. Doksosiklinin, epiteliyal hücrelerde lipopolisakkaritin indüklediği IL-1’ i bloke ettiği ve invivo letal endotoksemiyi önlediği bildirilmiştir. • Böylece tetrasiklinlerin inflamatuar mediatör grubunu modifiye etmede önemli bir avantajı vardır. Bu da onları gingivit, romatoid artrit, osteoartrit, ARDS gibi akut ve kronik hastalıklarda önemli bir ajan yapar.

35. Kinolanlar • Flourokinolonların immunomodulator aktivitesi üzerine ilk bulgular 1980’lerin sonunda yayınlanmıştır. • Flourokinolonların antibakteriyel etkileri, prokaryotik ve ökaryotik hücrelerdeki topoizomeraz-II üzerine olan etkileri invivo ve invitro calışmalardaaraştırılmış olmasına rağmen onların immunomodulator etkilerinin altında yatan mekanizmalar yeterince açıklanamamıştır. • Flourokinolonların çoğunun IL-2 sentezini indüklediği IL-1, TNF-α sentezinde inhibisyona neden olduğu bildirilmiştir.

36. Flourokinolonların invivo T hücre cevabına ve sitokin üretimine olan etkisini anlamak için intraabdominal infeksiyon modeli oluşturulmuş ve tedavide siprofloksasin, rufloksasin kullanılmıştır. • Bu iki flourokinolonun kullanım sebebi invitro olarak bunların B.fragilis’e karşı inaktif olması ve invivo etkisinin immunomodulator etkisine bağlı olacağıdır.

37. Tedavi edilen hayvanlarda B.fragilis’in %66-%65 eliminasyonu ile TNF-α üretimi birbirine paralellik göstermiştir. • İnvivo hayvan çalışmalarında lethal ve sublethal dozda lipopolisakkarid verilenlerde siprofloksasin ve trovafloksasin ile tedavi edilenlerde mortalite ve morbiditenin düştüğü, bunun TNF-α, IL-12, IL-6 ve IL-1 seviyesindeki düşüşler ile ilişkili olduğu bulunmuştur.

38. Titanyum ile stimule edilen monositlerde c-AMP agonistleri, TNF-α üretimini inhibe ederken ,c-AMP antogonistlerinin TNF-α üretimini arttırdıkları gürülmüştür. • Yapılan çalışmalar, siprofloksasinin c-AMP agonistine benzer etki yaptığını göstermiştir. Siprofloksasinin fosfodiesteraz inhibitörü etkisine bağlı olarak hücre içi c-AMP artmasına ve bunun sonucu proteinkinaz A aktivitesinde artışa neden olduğu ve sonuç olarak TNF-a üretiminde inhibisyon görüldüğü bildirilmiştir.

39. Çoğu flourokinolon deriveleri invitro IL-2 sentezini indüklerken IL-1 ve TNF-α sentezini inhibe ederler ve aynı zamanda CSF’yi (Colony-Stimulating Factors) arttırırlar. • Kinolonlar kemokin ve sitokinler üzerindeki etkilerini, hücresel transkripsiyon faktörleri üzerinden yaparlar.

40. Sefodizim Üçüncü kuşak bir sefalosporin olan sefodizimin antimikrobik etkinliği yanında immünolojik parametreleri olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir. Sefodizimin çeşitli bakterilerin morfolojik yapısını değiştirdiği, mikroorganizmayı komplemana ve fagositoza karşı duyarlı kılarak, fagositlerin fagositik fonksiyonlarını artırdığı, bu artışın immün sistemi baskılanmış insanlarda, hayvanlarda ve yaşlı kişilerde daha fazla olduğu bildirilmiştir.

41. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalara 10 gün süre ile verilen sefodizimin (1.2 gr/gün/i.v) hastaların fagositik hücre fonksiyonlarını anlamlı düzeyde artırdığı ve bu artışın sefodizim tedavisinin bitiminden sonra 14 gün kadar devam ettiği saptanmış ve aynı araştırmada kronik böbrek yetmezliği olan hastalara 10 gün süre ile uygulanan sefodizimin (2gr/gün/i.v), makrofajların fagositik aktivitelerini artırdığı bildirilmiştir.

42. Kanserli hastalarda uygulanan üçlü sitotoksik tedavi protokolu ( vepesid, bleomisin, sisplatin) ile birlikte yedi gün süre ile sefodizim (2 g/gün/i.v) tedavisi uygulanan ve sefodizim tedavisi uygulanmayan iki ayrı hasta grubunda, • sitotoksik tedavi sonrasında trombosit, eritrosit, lökosit ve bütün T hücre sayılarında azalma saptanmasına karşın, • tedavilerine sefodizim eklenen hastaların CD4 ve CD4/ CD8 oranlarında anlamlı bir artışın olduğu izlenmiştir.

43. Araştırıcılar antineoplastik tedavi sırasında hastaya antibiyotik verilmesinin zorunlu olduğu durumlarda, sefodizim tedavisinin hastanın lenfosit alt gruplarında oluşturduğu olumsuz etkileri düzeltebileceğini ve antineoplastik tedavi protokoluna immünomodülatör etki gösteren sefodizimin eklenmesinin neoplastik hastaların tedavisinde büyük yararlar sağlayabileceğini bildirmişlerdir.

44. Auer ve ark. miyeloproliferatif sendromlu böbrek ve karaciğer hasarlı, T hücre eksikliği ve hümoral immün yetmezliği ile birlikte alt solunum yolu infeksiyonu olan dokuz hastada 10 günlük sefodizim (2 gr/gün/i.v) tedavisinin altı hastada klinik olarak bir iyileşme sağladığını, hastaların NK ve lenfosit hücrelerinin aktivitesinde ve IgG sentezinde bir artışın olduğunu bildirmişlerdir.

45. Sefodizimin opsonize olmayan partikülleri fagositoza karşı duyarlı kılması, özellikle nötrofillerde oksijene bağımlı olmayan bakterisidal mekanizma ile sefodizimin işbirliği halinde olduğunu düşündürmektedir. Sefodizim özellikle immün sistemi bozuk kişilerin makrofaj ve NK hücre ve PNL fonksiyonlarını, lenfosit proliferasyonunu , sağlıklı kişilerin immün sistem hücrelerine göre daha fazla düzeltmekte, IL-1 ve IFN yapımını artırmaktadır.

46. Sefodizim immün sistemi bozuk ve baskılanmış hastaların PNL fonksiyonları ve hümoral sistemi üzerinde olumlu immünomodülatör etki göstermesi bu antibiyotiğin özellikle bu tip hastaların tedavisinde büyük yararlar sağlayabileceğini düşündürmektedir.

47. VANKOMİSİN • Uzamış Vankomisin tedavisi sırasında nötropeni geliştiği tedavi sona erdirildiğinde ise nötrofillerin normal seviyelerine ulaştığı görülmüştür. • Bu durumun Vankomisinin immünolojik mekanizmalara olan etkisiyle gerçekleştiği görülmüştür.

48. Levamizol Antihelmintiktir (nematodosid). Lenfositleri, makrofajlari ve granülositleri doğrudan uyarir. Gerçekte immünopotansiyatördür, yani antijen gibi primer bir stimulus eşliginde verilmelidir. Bu nedenle immün yetmezlik sendromlarından ziyade kanser, rekurrent viral hastaliklar gibi immün sistemin fazla deprese edilmedigi ve vücutta bir antijen kaynağinin bulunduğu durumlarda kullanılır.

49. KAYNAKLAR • Nilgün IŞIK, Haluk ERAKSOY, Selim BADUR, Klimik Dergisi , Cilt 12, Sayı:1 , 1999, s: 36-38 • Prof. Dr İknur KALELİ, KLİMİK 2007 XIII. TÜRK KLİNİK MİKROBİYOLOJİ VE İNFEKSİYON HASTALIKLARI KONGRESİ • Semiha ÖZKAN, Işıl FİDAN, Sevgi YÜKSEL Turgut İMİR, ANKEM Derg 2006;20(4):229-232. • Rıza ADALATİ, Ümran SOYOĞUL GÜRER, Adile ÇEVİKBAŞ, Candan JOHANSSON, Türk Mikrobiyoloji Cem Derg (2003) 33:85-91

50. TEŞEKKÜRLER