5 ème GETOM 1- 2 Juillet 2011

1. 5ème GETOM1- 2 Juillet 2011 Place de la chimiothérapie dans le sarcome d’ewing Pr Ag Olfa Gharbi Service de Médecine Carcinologique CHU Faarhat Hached Sousse

2. Introduction • Deuxième tumeur osseuse de l’enfant et l’adulte jeune. • 30 dernières années : polyCT a permis d’augmenter les chiffres de SG de 5 à 65 à 70% (formes localisées) et à 25-30% (formes métastatiques) • Les choix thérapeutiques : guidés par les facteurs pronostiques cliniques et biologiques.

3. 25% des patients sont M1 • Les sites métastatiques : pulmonaires, médullaires, osseuses. • Formes métastatiques : très mauvais pronostic, thérapeutiques innovantes. • La SG à 5 ans : 25-30% • <10% si métastases osseuses ou ostéomédullaires.

4. Rechute : 30 à 40% des cas. • SG à 5 ans : 30% (locales+pulmonaires) • Plus péjoratifs si os ou multiples.

5. FACTEURS PRONOSTIQUES • Présence de métastases • Qualité de l’exérese chirurgicale • Réponse histologique à la CT • Volume tumoral • Site tumoral initial (tronc et bassin) • Autres : age, sexe, fièvre, LDH. • Détection de micrométastases par RT-PCR • Type de transcrit de fusion

8. Moyens thérapeutiques

9. Développement de la CT • RT : 90% de réponse …. MAIS doses élevées Gravité des séquelles. 20% récidives locales • Chirurgie : MAIS mauvaise délimitation de la tumeur, jeune âge, localisation sur le tronc, séquelles. • TTT locorégional seul: 10 à 20% • SE : tumeur chimiosensible

10. Evolution de la RT

11. Evolution des indications

13. Médicaments • Vincristine • Doxorubicine • Cyclophosphamide • Etoposide • Actinomycine D • Ifosfamide

14. Traitement systémique • Premier essai randomisé (73-78) : bénéfice de la CT sur la survie • Les drogues : doxorubicine, ifosfamide, etoposide, • Intensification thérapeutique : aug des doses d’ifosfamide, aug du rythme des cures.

15. 1ère étude CT adjuvante

16. Evolutions des résultats thérapeutiques

17. Résultats thérapeutiques • Formes M0 : SSR = 55 à 65% Protocole de CT par vincristine, adriamycine, cyclophosphamide et/ou ifosfamide, actinomycine. Protocole basée sur une CT intensifiée (Euroewing 99)

18. Principes du traitement • Chimiothérapie préopératoire suivie de l’exèrése chirurgicale de la tumeur primitive. • Puis une chimio d’entretien • RT complémentaire : si l’exérese n’est pas complété ou si la réponse à la chimio est insuffisante. • La CT a permis d’obtenir des survies de l’ordre de 60 à 80%

19. Chimiothérapie première • Eradication des micro-métastases • Réduire le volume tumoral afin de faciliter la chirurgie conservatrice. • Facilite le ttt local : • Irradiation d’une masse tumorale réduite • Exérèse d’un résidu • Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie préopératoire sur la tumeur primitive. • Adapter la CT postopératoire en fonction de la réponse histologique.

21. Protocole Ewing 99 CT première 6 cures VIDE CHIRURGIE Bon répondeur Mauvais répondeur CT intensive RT LR±pul CT par VAI/VAC ±RT

22. Résultats thérapeutiques Euro-Ewing 99 • Bras R1 638 patients 320 VAI - 318 VAC SSR à 3 ans : 76% Bas risque : SSR = 70% Haut risque : SSR = 55%

23. Toxicités des cures VIDES • Ifosfamide : Tubulopathie • Adriamycine : Cardiopathie • VP16 : Aplasie (infection, thrombopénie) • Vincristine : Constipation Adria + VP16 : Mucite + Anite A long terme : Alopécie, risque rénal, stérilté, risque de ménopause précoce.

26. Nouvelles stratégies • Antiangiogéniques et thérapies ciblées • Essais en cours • Anticorps monoclonaux inhibent le récepteur de l’IGF qui est impliqué dans la prolifération des cellules de type PNET/Ewing • Blocage de ce récepteur favorise l’apoptose de ces cellules • Travaux précliniques : fenrétinide (dérivé synthétique de la vitamine A), acide zolédronique

27. Expérience du centre tunisien

28. ETUDE • Travail : thèse de Médecine 2009 [Boughattas A] • 40 cas : service orthopédie Sahloul/médecine Carcinologique. • Période : 13 ans (1994-2007)

29. Résultats • Age moyen : 19 ans (extrêmes 3-53 ans) • 80% âge < 25 ans • Prédominance masculine (sex-ratio 1,22) • 35 OS / 5 extrasquelettique. • Délai moyen : 4,5 mois • Signes : douleur 90% / tuméfaction 70% • Siège : membres 15 cas/ pelvis 12 cas.

30. Résultats • Taille tumorale moyenne : 10,7 cm • Biologie : synd inflammatoire 50% • Radio standard : région métaphysodiaphysaire, lytique, aspect perméatif périphérique, destruction corticale • 15 cas métastatiques (37,5%) : poumon 12 cas • Biopsie chirurgicale : 28 cas

31. Résultats • Chimiothérapie : 52% protocole Ewing 93 (doxorubicine+cyclophosphamide)/ 28% Euro Ewing 99 (doxorubicine+ifosfamide+vincristine+etoposide) • Chirurgie : 29 patients • Type : conservateur 24 cas/ amputation 5 cas • Reconstruction : 9 cas • Radiothérapie : 17 cas

32. Résultats • Réponse clinique objective 52,5 % • Progression 22,5% • Stabilité tumorale 25%.

33. Réponse histologique 30% 70%

34. Résultats • Evolution : récidive locale 4 cas, métastases 5 cas, locale + métastases 4 cas. • Recul de 43 mois : 12 vivants, 2 perdus de vue et 26 décédés.

35. SG à 3 ans : 46,8% (64% M0 et 10% M1) • SSR à 3 ans : 25% (36% M0) • Résultats fonctionnels : bon (5 cas), moyen (2 cas), mauvais (2 cas).

36. Résultats • Facteurs pronostiques : SG à 3 ans • Présence de métastases (63% vs 10%) • Qualité de l’exérèse chirurgicale (64% vs 33%) • Taille tumorale (61% vs 40%) • Réponse clinique à la chimiothérapie(69% vs 33%) • Réponse histologique à la chimiothérapie(75% vs 45,5%)

37. Conclusion • Survie des patients atteints de sarcome d’Ewing est augmentée ces 40 dernières années mais a atteint un plateau • Rechutes et formes métastatiques : pronostic effroyable. • Amélioration : thérapeutiques innovantes • Anticorps anti-IGFR : voie prometteuse • Rareté de ces tumeurs : collaboration au sein d’essais multicentriques internationaux.