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第七章 缺血 - 再灌注损伤 ischemia-reperfusion injury

第七章 缺血 - 再灌注损伤 ischemia-reperfusion injury. 邓华菲. 目的和要求. 掌握 缺血 - 再灌注损伤、 无复流现象 的概念；缺血－再灌注损伤的发生机制。 熟悉 呼吸爆发的概念、缺血 - 再灌注损伤时机体的功能和代谢变化、缺血 - 再灌注损伤的原因和条件。 了解 心肌顿抑的概念和发生机制、防治缺血 - 再灌注损伤的病理生理基础。. 病例.

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第七章 缺血 - 再灌注损伤 ischemia-reperfusion injury

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  1. 第七章 缺血-再灌注损伤ischemia-reperfusion injury 邓华菲

  2. 目的和要求 • 掌握缺血-再灌注损伤、无复流现象的概念；缺血－再灌注损伤的发生机制。 • 熟悉呼吸爆发的概念、缺血-再灌注损伤时机体的功能和代谢变化、缺血-再灌注损伤的原因和条件。 • 了解心肌顿抑的概念和发生机制、防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础。

  3. 病例 患者，男，54岁，因胸闷、大汗1 h急诊入院。体查：血压65/40 mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。

  4. 问题 • 为什么溶栓后出现严重的心律失常?

  5. 研究简史 第一节 概 述 • 1955年Sewell首次报道再灌注损伤现象------结扎狗冠状动脉后，如果突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生心室纤维颤动而死亡； • 1960年Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，包括爆发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成。 • 1968年，Ames率先报道脑缺血再灌注损伤； • 1972年，Flore率先报道肾缺血再灌注损伤； • 1978年，Modry率先报道肺缺血再灌注损伤； • 1981年，Greenberg率先报道肠缺血再灌注损伤。

  6. 心脏介入手术 经皮冠状动脉腔内 成形术（PTCA） 放置支架 PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高

  7. 冠脉支架置入前后 1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。

  8. 单纯缺血 损伤程 度加重 缺血再灌 1 2 3 4h 实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后， 有可能造成更严重的心肌损伤

  9. 缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）： 组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损 伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化 的综合征。

  10. 缺血-再灌注损伤是指: A.缺血后引起的损伤 B.缺血后恢复血流，缺血性损伤加重 C.缺血后恢复血流引起的后果 D.再灌注后引起的损伤 E.不可逆性损伤 [答案] 概述 B

  11. 影响因素 1.缺血时间和程度 2.侧支循环 3.对氧的需求程度 4.再灌注条件 第二节 原因和条件 原因 引起血流重新恢复的因素

  12. 如：休克治疗后微循环的疏通 体外循环心直视手术 经皮腔内冠脉血管成形术 断肢再植、肠梗阻 溶栓治疗、器官移植等。 概述

  13. 下列哪一种情况不会发生缺血-再灌注损伤？ Ａ．体外循环后 Ｂ．PTCA后 Ｃ．器官移植后 D．断肢再植术后 E．输血输液后 [答案] E

  14. 第三节 发病机制 活性氧大量产生 细胞内钙超载 中性粒细胞活化 高能磷酸化合物生成障碍

  15. 一、活性氧的作用 活性氧（reactive oxygen）是指化学性质活泼的含氧代谢物，包括氧自由基、单线态氧（1O2）、H2O2、NO、脂质过氧化物（LOOH）及其裂解产物脂氧自由基（LO·）、脂过氧自由基（LOO·）等。

  16. [自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生 连锁反应。

  17. 1.氧自由基 线粒体 98~99% O2 ATP NADPH氧化酶 黄嘌呤氧化酶 P450细胞色素单加氧酶 1~2% 超氧阴离子 O2- 羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2 H2O2 清除 超氧化物歧化酶 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）

  18. 线粒体单电子还原生成活性氧 Fenton 型Haber-Weiss反应

  19. 2.一氧化氮和脂性自由基 过氧亚硝酸根 ONOO- NOS 氧自由基 精氨酸 NO 烷氧自由基 LO· 烷过氧自由基 LOO· 氧自由基 多聚不饱和脂肪酸

  20. NO 和ONOO-的生成

  21. 自由基的清除(elimination) 1) 低分子清除剂 Vit C、谷胱甘肽、辅酶Q Vit E、胡萝卜素

  22. 自由基的清除(elimination) 2) 酶性清除剂 过氧化氢酶(CAT) 超氧化物歧化酶 MnSOD CuZnSOD 过氧化物酶

  23. Free radical antioxidant 自由基的平衡(equilibrium) • 生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡。

  24. Free radical antioxidant 自由基的平衡(equilibrium) • 病理情况下，如果自由基生成过多或机体抗氧化能力不足，可引发氧化应激(oxidative stress)，导致细胞损伤。

  25. Cu，Zn-SOD基因突变 肌萎缩性侧索硬化症 英国史蒂芬·威廉·霍金-物理天才

  26. 自由基包括： A．O2- B．OH﹒·C．H2O2 D．NO﹒E.单线态氧 [答案] 活性氧包括： A．O2-B．OH·﹒C．H2O2 D．Cl·E．单线态氧 [答案] A B D 自由基学说 A B C E

  27. （三）缺血/再灌注时活性氧增多的机制 （1）黄嘌呤氧化酶的形成增多 （2）中性粒细胞呼吸爆发 （3）线粒体功能受损 （4）儿茶酚胺增加和氧化 （5）iNOS表达增强 （6）体内清除活性氧的能力下降 自由基学说

  28. 自由基学说 缺血-再灌注时黄嘌呤氧化酶在活性氧生成中的作用

  29. (2)中性粒细胞呼吸爆发 中性粒细胞被多种因素激活时耗氧量显著增加，产生大量的氧自由基，称为呼吸爆发(respiratory burst) or 氧爆发(oxygen burst)。 自由基学说

  30. ONOO- OH O2 NO n e u t r o p h i l NADPH NADPH oxidase O2- NADP+ H2O2 OH MPO MPO HOCl 中性粒细胞呼吸爆发

  31. （3） 线粒体功能受损 自由基学说 缺血-再灌注时线粒体产生活性氧示意图

  32. (4)儿茶酚胺的自身氧化 缺氧 交感-肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺分泌增多 自由基学说 代偿调节作用 氧化产生氧自由基

  33. ⑴膜脂质过氧化增强 （lipid peroxidation） Ⅰ.破坏膜的正常结构 Ⅱ.间接抑制膜蛋白功能 Ⅲ.促进自由基及其他生物活性物质生成 Ⅳ.减少ATP生成 ⑵抑制蛋白质的功能 ⑶破坏核酸及染色体 （三）活性氧的损伤作用 （4）细胞间基质破坏       

  34. LH ＋ OH· L· ＋ H2O L· ＋ O2 LOO · LOO · ＋ L’H LOOH ＋ L ’ LOOH ＋ Fe2+ LO · ＋ OH– ＋ Fe3+ LOOH ＋ Fe3+ LOO · ＋ H+ ＋ Fe2+ Fe3+ 2 LOOH LO · ＋ LOO · ＋ OH– ＋ H+ 细胞膜磷脂的多聚不饱和脂肪酸受到氧自基的攻击 依赖于铁的脂质过氧化 膜的脂质过氧化反应

  35. 膜的脂质过氧化 膜不饱和脂肪酸减少 不饱和脂肪酸∕蛋白质比例失调 膜的液态性降低 流动性降低 通透性增加 破坏膜的正常结构

  36. 膜脂质过脂化 膜液态性降低 膜脂质交联、聚合 信号分子流动↓ 受体、G 蛋白、 效应器偶联↓ 钠泵↓、 钙泵↓、 Na+/ Ca2+交换蛋白↓ 细胞信号转导功能抑制 〔Na+ 〕i↑、〔Ca2+ 〕i↑ 间接抑制膜蛋白功能

  37. 膜脂质过氧化 激活磷脂酶C、D 膜磷脂降解 催化花生四烯酸代谢 自由基、前列腺素、 白三烯、血栓素生成 促进自由基和其它生物活性物质生成

  38. NE H+ Ca2+ α1受体 Gq PIP2 PLCβ Na+ 3Na+ IP3 DG PKC Ca2＋ Ca2＋ 脂质信号分子生成异常 肌醇磷脂在细胞信号转导中的作用

  39. 线 粒 体 膜 脂质过氧化 线粒体功能抑制 ATP产生减少 减少ATP 生成

  40. ⑵抑制蛋白质的功能 Ⅰ. 损伤 ①膜离子通道蛋白损伤 ②肌纤维收缩蛋白损伤 ③肌浆网钙转运蛋白损伤 Ⅱ. 机理 ①细胞结构蛋白和酶的巯基氧化形成二硫键 ②蛋白质氨基酸的残基氧化 胞浆蛋白、膜蛋白及某些酶交联

  41. 自由基对膜的损伤

  42. ⑶破坏核酸及染色体 Ⅰ. 损伤 染色体畸变、 细胞死亡 Ⅱ.机理 OH· 与脱氧核糖核酸、碱基反应 碱基羟化、 DNA断裂

  43. 活性氧的损伤作用 细胞间基质破坏 • 氧自由基可使透明质酸酶降解、胶原蛋白交联，从而使细胞间基质变得疏松、弹性降低。

  44. 破坏膜的 正常结构 膜脂质 过氧化 间接抑制 膜蛋白功能 蛋白质功 能受抑制 活性氧 促进自由基 和生物活性 物质生成 自由基学说 减少ATP生成 破坏核酸 和染色体

  45. 二、钙超载（calcium overload） （一） [钙超载]是指Ca2+在细胞内大量聚集，引 起细胞受损，组织器官功能障碍。

  46. 〔Ca2+〕 Ca2+ 10－3M 受体依赖 性钙通道 ADP 钙泵 ATP 电压依赖 性钙通道 〔Ca2+〕 Na+ 10－7M Ca2+ Na+- Ca2+ 交换蛋白 肌质网 线粒体 Ca2+离开胞液的途径 Ca2+进入胞液的途径 维持细胞内外钙稳态的机制

  47. Ⅰ.细胞内〔Na+〕升高 Ⅱ.细胞内〔H+〕升高 Ⅲ.蛋白激酶C（PKC）活化 Ⅰ.细胞膜损伤 Ⅱ.线粒体膜及肌浆网膜损伤 （二）再灌注引起细胞内钙超载的机制 ⑴ Na+ -Ca2+ 交换异常 ⑵ 生物膜损伤

  48. Ca 2+ K+ Na+ Na+ ATP ↓ Ca2 + ↑ 〔 Na+ 〕↑ 细胞内〔Na+〕升高引起钙超载的机理

  49. H+ Ca 2+ Na+ Na+ H+ ↓ H+ ↑ Ca2 + ↑ 〔 Na+ 〕↑ 细胞内〔H+〕升高引起钙超载的机理

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