La interacción con otras drogas: interacción metabólica

1. La interacción con otras drogas: interacción metabólica José Antonio González Correa Farmacólogo Clínico Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. UMA

2. INTERACCIONES • Sustancias que producen adicciones • Alcohol • Alucinógenos • Benzodiacepinas y otros hipnosedantes • Cannabis • Cocaína y anfetaminas no alucinógenas • "Éxtasis" y otras drogas de síntesis • Inhalantes • Nicotina (tabaco) • Opioides: heroína y otros • Arilciclohexilaminas

3. INTERACCIONES I. Fármaco-fármaco Farmacéuticas Físico-químicas Farmacodinámicas Farmacocinéticas I. Fármaco-alimento

4. INTERACCIONES • FARMACODINAMICAS • FARMACOCINÉTICAS

5. Variaciones entre individuos en la respuesta al alcohol Farmacocinética: absorción, distribución y metabolismo del alcohol 3-4 veces Farmacodinámica: respuestas subjetivas y objetivas al alcohol 2-3 veces Casi la mitad de esta diferencia es genética

6. INTERACCIONES • FARMACODINÁMICAS Área Ventral Tegmental (AVT) Núcleo accumbens (NAC) Control Dopamina Etanol + + Dopamina

7. I. FARMACODINÁMICA Poro canal iónico Extracelular barbitúricos GABA Etanol benzodiazepinas Bicapa Lipídica Cl- Cl- Intracelular

8. I. FARMACODINÁMICA Poro canal iónico Extracelular GABA Etanol PO4 ATP Kinasa Intracelular

10. I. FARMACODINÁMICA • CONSECUENCIAS • Fármacos antidepresivos • Inhibidores de la recaptación de serotonina • Analgésicos (morfina) • Agonistas de receptor opiáceo • Fármacos antipsicóticos • Antagonistas del receptor de DA • Fármacos anticonvulsivantes • Moduladores GABAA • Fármacos neurolépticos • Moduladores GABAA

11. I. FARMACOCINÉTICAS • Absorción: • Alteraciones de pH, adsorción, • formación de quelatos, alteraciones del peristaltismo • Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a proteínas • Metabolismo: • Inhibición enzimática • inducción Enzimática • Eliminación: • alteración circulación enterohepática, • alteración reabsorción tubular, • alteración secreción tubular

12. Circulación sistémica: 30 min Tasa metabólica del etanol: 60-150 mg / kg / hora Eliminación: aire espirado, orina y sudor: 5-10%

13. BIOTRANSFORMACIÓN • Proceso dinámico e irreversible • Múltiples sistemas enzimáticos (hígado) • Oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación • CYP • Factores que pueden modificar la metabolización: • Fisicoquímicos • Genéticos • Farmacodinámicos • Fisiológicos • Bioquímicos

14. Metabolización Hepática

15. Sistema CYP450Inhibidores • Fármacos o sustancias que inhiben el metabolismo de un sustrato de un isoenzima del CYP450 • Proceso competitivo e reversible • El tiempo para el inicio y final depende de la vida media del inhibidor. • Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo regresa a la situación basal • Hay inhibidores potentes, moderados o débiles • No es necesario que un inhibidor sea sustrato del isoenzima.

16. Sistema CYP450Inductores • Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la transcripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la producción de proteína. • Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor. • Un fármaco puede inducir varios genes a la vez.

17. ¿De qué depende la relevancia clínica de una interacción metabólica? • De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inducción. • De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inhibición. • De la existencia de vías metabólicas alternativas. • De que la interacción farmacocinética derive en alteraciones farmacodinámicas. • Del efecto farmacológico del medicamento afectado.

18. Metabolizado por · Hígado (80%) · Pulmones/Riñones (10%) · Otros sitios (10%)

19. Metabolismo Etanol • Alcohol dehidrogenasa • Sistema oxidativo microsomal : CYP (5-10 % a la oxidación del etanol en bebedores moderados, aumenta hasta 25 % en bebedores crónicos). • Sistema catalasa-peroxidasa

20. ACETALDEHÍDO • Acción tóxica directa • Efectos sobre el sistema circulatorio • Lentitud de su eliminación • Aumento de RLO • Déficit de vitaminas del grupo B

21. ALELOS RELACIONADOS CON MAYORESNIVELES ACETALDEHIDO ADH 2-2/ ADH 2-3/ ADH 3-1 Alcohol---------------------------------------------------->Acetaldehído ALDH2-2 Acetaldehído-----------------------------------> Acetato

22. Curva de alcoholemia Absorción 0.8 - Distribución 30-90 m 0.6 - Eliminación 0.4 - - 0.2 8-10 horas 5-10 m l l l l l l Horas 1 2 3 4 5 6 7

23. Factores que influyen en la curva de alcoholemia • Edad • Consumo crónico de Alcohol • Ayuno • Sexo • Tabaco • Peso • Interacciones con fármacos

24. Factores que influyen en la curva de alcoholemia (I) • Edad • A más edad más incremento de tejido adiposo • menor volumen de distribución de alcohol • incremento de alcoholemia

25. Factores que influyen en la curva de alcoholemia (II) • Consumo crónico de alcohol • Sujetos metabólicamente acostumbrados • se facilita biotransformación • decremento de alcoholemia • Afectación funcional hepática • disminución de metabolismo • incremento de alcoholemia

26. Factores que influyen en la curva de alcoholemia (III) • Ayuno • Mayor absorción de Alcohol en intestino • Menor tiempo de actuación de ADH gástrica • incremento de alcoholemia • Sexo • Mujeres • escaso metabolismo gástrico: mejor absorción • mayor proporción relativa de tejido adiposo • incremento de alcoholemia

27. Factores que influyen en la curva de alcoholemia (IV) • Tabaco • El consumo de cigarrillos facilita el metabolismo del alcohol • decremento de la alcoholemia • Peso • Abundante tejido adiposo • menor volumen de distribución de alcohol • incremento de alcoholemia • Delgados y de poca grasa • volumen de distribución más amplio • decremento de alcoholemia

28. Factores que influyen en la curva de alcoholemia (V) • Interacciones con fármacos • La alcoholemia es una constatación de la presencia de alcohol en sangre y no se ve alterada por el consumo simultáneo de otras sustancias • Se puede modificar el efecto neurodepresor del alcohol • facilitar conductas y comportamientos muy alterados

29. Alcohol-Interacción Metabólica

30. F. activos SNC Potenciación efecto Consumo agudo Inhibición Consumo Crónico Inducción Alcohol-Interacción Metabólica

31. Alcohol-Interacción Metabólica Potencian efectos de Etanol Anestésicos Antihistamínicos Barbitúricos Benzodiacepinas Meprobamato Opiáceos Fenotiacinas Disulfiram  alcoholemia Cimetidina (inhibe la ADH gástrica)

32. 9-Tetrahidrocannabinol Alcohol: Picos más bajos Efecto más duradero Alcohol-Interacción Metabólica Efecto aditivo

33. Cocaína Disminución actividad carboxiesterasas Alcohol-Interacción Metabólica Potenciación efectos + “Craving”

34. Anfetaminas MDMA Alcohol Alcohol-Interacción Metabólica CYP2D6 Incremento concentración plasmática Disminución concentración plasmática