Diabete Mellito di tipo 1

1. PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA Cattedra di Pediatria Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Chieti Diabete Mellito di tipo 1 F. Chiarelli

2. Diabete Mellito di tipo 1 • Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle malattie croniche più frequenti. • Gli obiettivi più importanti che i pediatri diabetologi perseguono sono: • ottenere il miglior controllo glicemico e metabolico possibile, • ridurre significativamente la prevalenza delle complicanze, • fare in modo che la malattia interferisca il meno possibile sulla qualità di vita del bambino e della sua famiglia.

3. Definizione Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di deficit assoluto o relativo di insulina che conduce ad una elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio nel sangue (iperglicemia). È una malattia cronica autoimmune nella quale si verifica una progressiva distruzione delle cellule beta del pancreas endocrino. La definizione di diabete mellito e di intolleranza glucidica è riassunta nella tabella 1.

4. Tabella 1 DiabeteMMOL/L MG/DL glicemia a digiuno > 7.0 > 126 glicemia random o 2 ore dopo carico di glucosio > 11.1 > 200 Intolleranza al glucosio glicemia a digiuno 6.1-7.0 118-126

5. Diabete nell’età evolutiva (OMS, ADA) • Diabete mellito di tipo 1 (T1DM) • Diabete mellito di tipo 2 (T2DM) • Diabete gestazionale • Altri tipi specifici: • Difetti genetici della funzione cellulare (MODY) • Diabete associato a malnutrizione (MRDM) • Sindromi con insulino-resistenza • Intolleranze transitorie al glucosio (può essere indicativo di diabete latente) • Diabete secondario (fibrosi cistica, pancreatite,..) • Associato con malattie genetiche/sindromi • Diabete ereditario materno e sordità (MIDD) • Diabete neonatale

6. Tabella 2 CARATTERISTICHE T1DM T2DM MODY Età Tutte Pubertà Pubertà, <25 aa Esordio Acuto, Variabile Lieve rapido da lieve a insidioso grave grave Insulino-dipendenza Permanente Variabile Variabile Secrezione d’insulina Assente Variabile Variabile Genetica Poligenica Poligenica A. D. Distribuzione Tutti Gruppi etnici Caucasici a rischio Frequenza >90% <10% Rara (Giappone 80%) Associazioni Autoimmunità, Obesità, Rare chetosi Acantosi nigricans

7. Casi/100000/anno Epidemiologia 50 40 30 20 10 Cuba Corea Sudan Grecia Belgio Austria Israele Russia Kuwait Spagna Francia Algeria Estonia Polonia Islanda Slovenia Romania Ungheria Brasile 0 Finlandia Germania Giappone Portogallo Hong Kong Paesi Bassi G.B. Oxford Isole Vergini Lussemburgo Scozia Svezia G.B. Yorkshire Nuova Zelanda Australia (WA) Italia (Abruzzo) Danimarca Australia (NSW) USA (Allegh.,PA) G.B. Irlanda nord Italia (Sardegna) USA (Roch.,MN) Italia (Lombardia) Canada (Montreal) USA (S. Diego, CA) Canada (Prince E.) USA (non Ispanici)

8. Epidemiologia • Per studiare l’epidemiologia del diabete in età pediatrica sono stati istituiti: • WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti nei 5 continenti), • EURODIAB ACE Study (progetto finanziato dall’Unione Europea, coinvolgente 24 regioni d’Europa) Nel nostro Paese: • RIDI (Registro Italiano del Diabete Infantile)

9. Nuove acquisizioni • Aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in molti Paesi (circa 3-5% per anno) • Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in Estonia e negli Stati Uniti), per la maggior parte nella prima metà degli anni ’80 • Stagionalità (aumento dell’incidenza nei mesi invernali) • Differenze di incidenza nelle varie età pediatriche • In alcuni Paesi è stata osservato un significativo incremento dell’incidenza nei primi 5 anni • Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e femmine

10. Storia naturale Fattori genetici • Familiarità della malattia • Associazione con antigeni di istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2) • Possibili geni candidati (Tabella 3)

11. Tabella 3 • LOCUS CROMOSOMA GENE CANDIDATO • IDDM 1 6p21 HLA • 2 11p15 Insulin VTNR • 15q26 • 11q13 • 6q25 • 18q21 • 2q31 • 6q27 • 3q21-q25 • 10p13-q11 • 14q24-q31 • 2q33 CTLA-4 • 2q34-q35 • 6q21 • 7p13

12. Fattori ambientali Fattori ambientali (aumento di incidenza in popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie in alcune regioni, etc.): • Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B) • Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine, vitamina D, altri) • Tossine • I fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla distruzione delle beta-cellule

13. Meccanismi autoimmunitari • Autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule insulari (ICA) si ritrovano nella maggior parte dei soggetti con T1DM di recente diagnosi • Gli ICA ad alto titolo (> 20 unità JDF) predicono un rischio del 40-60% nei successivi 5-7 anni • Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti nel periodo di “prediabete” • Quando sono presenti anticorpi multipli, la capacità predittiva aumenta

14. Sintomatologia • Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella maggiorparte dei bambini con: • poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi) • polidipsia • iperfagia • dimagrimento In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune circostanze può avere un’insorgenza atipica.

15. Indagini Cliniche e Laboratoristiche • Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia, emoglobina glicosilata • Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula, ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD, anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi) • Fattori di rischio personali e familiari (obesità, storia familiare di diabete mellito di tipo 1 e/o 2, caratteristiche di trasmissione autosomica dominante, MODY)

16. Terapia insulinica Gli scopi del trattamento insulinico del diabete mellito di tipo 1 in età evolutiva sono: • Normalizzare la glicemia • Evitare l’ipoglicemia • Assicurare una buona crescita

17. Sedi di iniezione dell’insulina • Addome: sede da preferire • Parte anteriore delle cosce e glutei (quadrante laterale esterno) • Parte laterale delle braccia L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni giorni nello stesso sito distanziando le sedi della somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia

18. Glicemia e Insulinemia 140 130 110 Glicemia mg/dl 100 90 80 Colazione Pranzo Cena 540 480 400 320 Insulina pmol/L 240 160 80 0 07:00 12:00 18:00 24:00 07:00 Tempo (ore) Hirsch et al. Diabetes Care, 1990

19. Preparazioni di insulina • Insulina ad azione rapida: inizio veloce rapido picco breve durata d’azione • Insulina intermedia inizio ritardato picco più lento durata d’azione lunga • Insulina ultralenta inizio molto ritardato picco più basso durata d’azione molto lunga

20. Prospettive future Nuove vie di somministrazione: • Infusione continua sottocutanea • Somministrazione per via inalatoria • Somministrazione orale • Terapia combinata Trapianto di pancreas e di insule Terapia genica

21. Malattie e condizioni associate • Malattie cutanee associate al diabete • Osteopenia • Problemi odontoiatrici • Cura dei piedi • Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto ed ipotiroidismo, morbo di Graves) • Morbo di Addison • Gastrite atrofica • Malattia celiaca • Altre malattie autoimmuni

22. Complicanze • Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5 anni dopo l’esordio del diabete) possono evidenziarsi le prime alterazioni strutturali e funzionali relative alle complicanze microvascolari. • Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia diabetica è costituita principalmente dalla microangiopatia (microcircolo retinico e glomerulare) • La neuropatia diabetica e la macroangiopatia sono le altre due principali complicanze tardive

23. Retinopatia diabetica • Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni di malattia • Una retinopatia a rischio di cecità può potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di malattia • Le metodiche più sensibili per lo screening delle precoci lesioni retiniche sono rappresentate dalla retinografia e dalla fluoroangiografia. • Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di diabete in soggetti con inizio in epoca prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti gli altri (Berlin Retinopathy Study) • I controlli devono essere effettuati ogni 2 anni

24. Nefropatia diabetica • L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e raggiunge un picco intorno ai 20 anni • Comporta un aumento del rischio di mortalità che non è solo legato all’insufficienza renale ma anche all’aumentata incidenza di problemi cardiovascolari • La nefropatia diabetica manifesta è preceduta da una fase clinicamente silente ma caratterizzata da un’escrezione di albumina urinaria nel range microalbuminurico (20-200 g/min)

25. Microalbuminuria • Non è sempre predittiva di proteinuria persistente • Si definisce Microalbuminuria persistente: AER > 20 g/min in 2 su 3 raccolte consecutive di urine della notte in 6 mesi • Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12 mesi a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5 anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2 anni di malattia se l’esordio avviene dopo la pubertà • La microalbuminuria è associata ad alterazioni anatomopatologiche (ispessimento memebrana basale glomerulare, espansione mesangio). • Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la progressione di tali lesioni

26. Fattori di rischio I fattori di rischio per lo sviluppo di microangiopatia in età pediatrica sono: • Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress ossidativo, IGF1, GH, ormoni surrenalici e gonadici) • Fattori vascolari • Fattori genetici

27. Strategie di prevenzione Le strategie in grado di prevenire e migliorare l’angiopatia diabetica in età pediatrica sono: • Controllo metabolico (terapia insulinica intensiva, DCCT) • Terapia antiipertensiva • Alimentazione

28. Follow-up Il follow-up raccomandato nei bambini ed adolescenti con diabete mellito di tipo 1 include: • Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio puberale, pressione arteriosa) • Valutazioni annuali (colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina, funzionalità tiroidea, autoanticorpi anti- tiroide, markers sierologici di malattia celiaca, immunoglobuline) • Valutazioni al raggiungimento della pubertà: fotografia del fundus e fluoroangiografia escrezione urinaria di albumina (AER)