Caso Clínico

1. Caso Clínico Disertante: Dr. Mario Arévalo 2° año de la residencia de Emergentologia HCIPS AÑO 2011 Responsable: Dr. Salinas

2. Anamnesis Fecha de ingreso al HCIPS: 8/8/11 10:00 hs Datos aportados por familiar Paciente de 29 años, sexo femenino, casada, cajera, de Asunción No portadora de patologías de base, cesareada anterior, niega transfusiones previas y hábitos tóxicos Hábitos fisiológicos conservados AEA: Refiere que el cuadro se inicia 3 semanas antes del ingreso con disnea al esfuerzo y debilidad generalizada acompañado de equimosis en miembros superiores que aparecían de manera espontánea, 1 dia antes del ingreso convulsiones tónico clónicas de 25 minutos de duración con alteración del sensorio sin liberación de esfínter por lo que acude al hospital regional de Mariano Roque Alonso donde la derivan a la urgencias del HCIPS por mareos y disnea mas gingivorragia

3. Examen fisico SV:PA: 120/80 FC:110 x´ FR: 28 x´ T° 37° SNC: lucida, colaboradora, ubicada en tiempo y espacio, sin déficit motor, pupilas isocoricas A.Resp: MV conservado, no ausculto ruidos agregados ACV: ritmo regular, ruidos normo fonéticos, se ausculta soplos polifocales Abd: plano, simétrico, blando, depresible, no doloroso, rha ptes Piel pálida, turgencia y elasticidad conservada

4. Diagnósticos presuntivos al ingreso • Síndrome convulsivo de etiología a determinar • Síndrome anémico

5. Estudios auxilares *TAC simple de cráneo normal, no se constato sangrado *Laboratorio: -HMG 8/8/11 GB 4800/mm3 N 60 % L 40% Hb 7.1 VCM 92 HCM 29 PCR(-) PQT 50000 / mm3 U: 60 mg/dl C: 1 mg/dl Glc :104 mg/dl Na 137 K 4.4 Cl 103 BT 1.91 D 0.29 Test de Coombs directo positivo BT 1.91 mg/dl BD 0.2 mg/dl *HMG 10/8/11 GR 2 x 10(6) Hb 6.3 VCM 89 HCM 30 plaquetas 16000 Gb 3800 N 77 % L 20 % B 20 % *Hmg por hematologia 11/8/11 GB 10000 N 80 L 10 PQT 150000 anisocitosis ++ poiquilocitosis++ Hb 4 normocromica normocitica *Perfil colagenico:ANA 1/640Anti DNA (-) C3 : 82.3 (84-193) C4 30 (20 40) FR 200(>200)

6. Dxs manejados hasta la fecha 11/8/11 *Sx de Evans *LES a descartar

7. Indicación medica al ingreso del 8/8/11 al 11/8/11 *HP con SSF goteo a 28 x´ *omeprazol 40 mgrs ev día *metoclopramida 10 mgrs ev s/n *ketorolac 60 mgrs ev s/n *metil prednisolona 1 gr ef (en 200 cc de ssf) goteo para 2 hs c/ 24 hs por 5 dias

8. Evolución en sala Se mantiene HDE, afebril, con diuresis conservada, tolera la V.O; al 3° DI manifiesta alteración del sensorio en horas de la mañana (vigil pero no reconoce a familiares y por momentos irritable), laboratorialmente Hb en descenso, por lo que previa interconsulta con Hematologia se decide microtransfusiones con G.R.C (100 cc c/ 6 hs); Es internada en piso, donde se agrava la alteración del sensorio y presento hemiparesia del hemicuerpo derecho, donde se pensó en ACV hemorrágico; se repitió TAC simple de craneo donde no se constato sangrado; laboratorio del 13/8/11 BT 3.03 BD 0.78 U 64 C 0.45 Na 138 K 3.8 HMG por Hematologia 12/8/11 GB 6200 N 68% L 28 % Hb 4.8 PQT 30.000 anisocitosis ++ poiquilocitosis +++ hipocromia+ Esferocitosis+

9. En el Frotis de sangre periferica se constato esquistocitos por lo que se concluye al dx de Púrpura trombocitopenica trombotica *LES a confirmar Otros dxs probables *Sindrome antifosfolipido

10. Por mala mecánica respiratoria y alteración del sensorio se la intuba y se la deriva a sala de terapia intermedia donde se la conecta al ventilador

11. Indicaciones del 13/8/11 • Omeprazol 40 mg ev c/ 24 hs • Ondansetron 8 mg ev c/ 8 hs • Sedacion con midazolam y fentanilo • Difenilhidantoina ev c/ 8 hs • Piperacilina tazobactam 4,5 gr c/ 8 hs • Inmunoglobulinas 6 fcos diluido en 200 cc de SSF iniciar a 50 cc/h; según tolerancia pasar a 200 cc/h

12. Se inicia goteo de noradrenalina por hemodinamia inestable, a las 11:00 del 13/8/11, la paciente presenta bradicardia y posterior Paro cardiaco por lo que se procede a reanimacion básica y avanzada en 2 ocasiones, la 2° sin éxito, declarándose óbito a las 12:35

13. Reseña teórica El síndrome de Evans es una enfermedad rara. Se trata de un síndrome descrito por Évans en 1951. Es una entidad clínica autoinmune que se manifiesta por la presencia de trombocitopenia y anemia hemolítica, las cuales pueden variar en el tiempo de aparición, el curso o su duración. Se origina por anticuerpos que se dirigen contra las plaquetas y los glóbulos rojos . Algunos pacientes con síndrome de Evans presentan hiperactividad linfoide ganglionar, disminución de inmunoglobulinas Ig A, M y G y citopenias asociadas con anormalidades de las células T.

14. Es un diagnóstico de exclusión, sin embargo se pueden hallar signos de trombocitopenia: equimosis, púrpura, petequias y signos de anemia: fatiga, cefalea, palidez, ictericia • El diagnostico se hace con plaquetas séricas por debajo de 150.000 /mm3 y una prueba de Coombs positivo • La remisión espontánea o la exacerbación son comunes. Algunos pacientes pueden tener neutropenia, lo que agrava el síndrome. Es una enfermedad crónica, recurrente y potencialmente fatal.

15. La aparición de esferocitos en sangre periférica, hace a veces difícil el diagnóstico diferencial entre ambas enfermedades. La principal diferencia entre ellas estriba en el test de Coombs directo positivo en el síndrome de Evans. Sin embargo, en algunos casos el test de Coombs directo puede ser negativo en la hemólisis autoinmune. La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un síndrome clínico caracterizado por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, fiebre, déficits neurológicos fluctuantes y enfermedad renal. Su asociación con lupus eritematoso sistémico (LES) se reconoció en la literatura médica desde 1939. Las dos enfermedades presentan manifestaciones clínicas similares por lo que en ocasiones es dificultoso establecer la presencia de PTT en un paciente con LES activo. La identificación de esquistocitos en el frotis de sangre periférica es crucial para el diagnóstico, así como la reticulocitosis marcada y la negatividad en la reacción de Coombs directa.

16. Síndrome hemolítico-urémico y Púrpura trombótica trombocitopénica1. INTRODUCCIÓNLa púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) fue descrita por primera vez por Moschcowitz en 1924, en una joven de 16 años que falleció tras presentar un cuadro clínico caracterizado por fiebre, malestar general, anemia hemolítica con leucocitosis, palidez cutaneo-mucosa y hemorragia digestiva, seguida en pocos días de hemiparesia izquierda y coma profundo. La descripción de la oclusión hialina de los pequeños vasos es realizada por Baehr, Klemperer y Schifin en 1936.  En 1955 Gasser realiza la primera descripción del síndrome hemolítico-urémico (SHU) . Amorosi y Ultman describen los 5 síntomas clásicos asociados a estas enfermedades, causados por la presencia de agregados plaquetarios que ocluyen las arteriolas y los capilares de la microcirculación: fiebre, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, alteraciones neurológicas y afectación renal. La descripción fue completada por Ridolfi y Bell en 1981.  La interrelación entre ambas ha sido ampliamente discutida. La única distinción puede ser la afectación renal casi constante en los casos de SHU, su predominio en niños y su aparición tras infecciones, mientras que en la PTT suele exitir una variedad más amplia de afectación de órganos y sistemas con predominio la afectación neurológica.  Actualmente, ambas entidades se consideran como distintas expresiones clínicas de un mismo proceso, causadas por un mecanismo común de agregación plaquetaria intravascular, por lo que designarlas como SHU o PTT obedece más bien a razones históricas que a diferencias realmente importantes en cuanto a su fisiopatologia.  

17. 2. EPIDEMIOLOGÍALa incidencia es de 1 caso/100.000 habitantes/año. Más del 60% de los casos de PTT-SHU en adultos ocurren en mujeres. Por el contrario, en el SHU epidémico infantil no existe diferencia entre sexos. En cuanto a la edad de aparición, se objetiva un pico de incidencia de PTT en la cuarta década de la vida. El SHU epidémico infantil tiene su pico de incidencia en edades comprendidas entre los 6 meses y 4 años. . La agrupación familiar de casos es rara, sin embargo se ha descrito la aparición con una frecuencia mayor de la esperada de PTT y/o SHU en diferentes miembros de una misma familia, lo que ha llevado a pensar que la enfermedad pudiera estar relacionada con factores genéticos. Todo lo contrario sucede con el SHU epidémico infantil que habitualmente está precedido de una gastroenteritis por exposición ambiental a Shigella o E. Coli. 

18. E T I O P A T O G E N I ALas lesiones de PTT-SHU involucran a las arteriolas terminales y capilares, formando microtrombos compuestos principalmente de plaquetas y fibrina en menor proporción, al contrario de lo que ocurre en la coagulación intravascular diseminada (CID) . La trombosis microvascular, característica de PTT-SHU produce disfunción isquémica de los órganos, siendo los más frecuentemente comprometidos: cerebro, riñón, vísceras abdominales y corazón, aunque puede afectarse todo el organismo (incluyendo ojos y pulmón).  Los hematíes se deterioran como consecuencia de la interacción con los microtrombos y la red de fibrina de los pequeños vasos (hemólisis "microangiopática" y microangiopatía trombótica). Estos eventos generan microesferocitos y esquistocitos, con deformabilidad limitada que se destruyen con rapidez en el bazo y la microcirculación. Las plaquetas se consumen en los trombos intravasculares o experimentan daño en la circulación, siendo eliminados por el sistema reticuloendotelial La oclusión vascular generalizada (cerebro, riñón, abdomen y corazón) determina el fallo multiorgánico (FMO).  Aunque parece indudable que las manifestaciones propias de la PTT-SHU derivan de lesiones trombóticas microvasculares, los mecanismos patogénicos son heterogéneos. La etiología en la mayor parte de los casos es desconocida, caracterizando la forma idiopática de PTT-SHU. No obstante, se han descrito cuadros de PTT-SHU secundarios o asociados a distintos factores ambientales (infecciones bacterianas y víricas, incluyendo VIH ) uso de medicamentos y vacunas, diferentes enfermedades autoinmunes y oncológicas, así como la aparición o agravamiento durante embarazo y puerperio.  *Entre los mecanismos y factores actualmente implicados en la patogénesis se encuentran: 

19. FACTORES HEREDITARIOS, como lo sugieren ciertos casos familiares descritos en la literatura, así como algunas formas "congénitas" y persistentes que requieren infusiones de plasma de forma regular y periódica FACTORES INMUNOLÓGICOS, dada la presentación de PTT-SHU en pacientes con enfermedades reumáticas (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide) La coexistencia de vasculitis y microangiopatía trombótica, induce a pensar que la vasculitis autoinmune podría provocar el daño endotelial desencadenante de la PTT. Sin embargo tal asociación podría ser casual, debido a la mayor incidencia de ambas patologías en mujeres entre 30-40 años .

20. DAÑO ENDOTELIAL Y ALTERACIONES EN LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA. El daño endotelial parece evidente, como lo demuestra la elevada concentración plasmática de proteínas liberadas desde las células endoteliales,(trombomodulina, factor von Willebrand y activador tisular del plasminógeno) durante el episodio agudo, con normalización durante la remisión. También es posible detectar células endoteliales ciulantes cuya concentración se correlaciona con el curso clínico de la enfermedad .  Moake propone como mecanismo patogénico la presencia en plasma de factores agregantes de las plaquetas, que estarían constituidos por multímeros de Factor von Willebrand (FvW) de peso molecular inusualmente alto, los cuales pueden ser liberados a la circulación desde células endoteliales dañadas o estimuladas por autoanticuerpos, complejos inmunes o toxinas.  En condiciones normales, la célula endotelial sintetiza monómeros de FvW que se unen dando lugar a multímeros de elevado peso molecular. Estos multímeros son almacenados y posteriormente liberados desde la célula endotelial a la circulación. En el plasma son despolimerizados y convertidos en multímeros de menor tamaño por una proteína que podría estar ausente en los pacientes con PTT. Estos multímeros de FvW de peso molecular inusualmente alto poseen una mayor capacidad de agregación y adhesión plaquetaria (Figura 1) Se encontraron en pacientes portadores de PTT crónica en remisión y se piensa que no pueden detectarse durante la fase aguda de la enfermedad debido a su consumo en la agregación plaquetaria  Estos hallazgos sustentan la base fisiopatológica del tratamiento con infusión de plasma (el cual proporcionaría la actividad despolimerizante de las moléculas inusualmente grandes de FvW) y un soporte teórico para el uso de plasma sobrenadante de crioprecipitados (el cual está deplecionado de FvW). También se han propuesto otros factores plasmáticos como agregantes de las plaquetas. Para algunos autores se trataría de una proteína activada por calcio, Calpaína, la cual mediante proteolisis del FvW aumentaría su actividad agregante plaquetaria . Otros autores encuentran una proteína de 37-kD en el plasma de pacientes con PTT, que aglutinaría las plaquetas por interacción con la glicoproteína IV y podría ser inhibida por IgG del plasma normal.  Por otra parte, numerosos estudios también implican en la fisiopatogenia de la PTT a diversas alteraciones del metabolismo de la prostaciclina (derivado del ácido araquidónico, sintetizado por la célula endotelial y con actividad antiagregante plaquetaria). El plasma de algunos pacientes con PTT es incapaz de estimular la síntesis de prostaciclina la cual parece estar también ausente en biopsias vasculares de pacientes afectos . Esta deficiencia se correlaciona con el hallazgo de bajas concentraciones plasmáticas durante el episodio agudo de un metabolito estable de la prostaciclina (6-cetoprostaglandin F1a), con normalización durante la remisión, y que revierte transitoriamente con la plasmaféresis  

21. La inhibición de la síntesis de prostaglandina podría ser debida a la liberación de b -Tromboglobulina, (proteína contenida en los gránulos a de las plaquetas) secretada tras la activación plaquetaria ; o bien debida a una excesiva degradación de la misma, por la ausencia de un factor estabilizante.  El estado de hiperagregabilidad plaquetaria, junto con el hallazgo de plaquetas como principal componente de los microtrombos y el beneficio de los antiagregantes plaquetarios en el tratamiento de PTT, parecen implicar a una alteración plaquetaria primaria en el origen del proceso . Sin embargo no se ha demostrado activación de las plaquetas circulantes ni alteración de dicha actividad in vitro por agonistas .  Aunque todos los factores mencionados pueden estar implicados en la patogénesis de la PTT, su especificidad es discutida, ya que se manifiestan también en otras enfermedades asociadas con daño endotelial. Los multímeros FvW inusualmente grandes pueden ser detectados en pacientes con esclerodermia, LES y en cultivos de células endoteliales de pacientes con ricketsiosis . Asimismo, niveles plasmáticos elevados de trombomodulina y endotelina se objetivan en pacientes con CID y en el fallo cardiaco congestivo .  En conclusión, la gran heterogeneidad en los mecanismos patogénicos involucrados concuerda con un concepto de PTT-SHU entendido como un síndrome de etiología muy diversa, con una clínica común, como consecuencia de un daño endotelial difuso y trombos plaquetarios diseminados.  • S.H.U EPIDÉMICO INFANTIL El aislamiento del serotipo E. Coli O157:H7, productor de verotoxina, junto con la identificación de la toxina libre en muestras de heces en 24 de 40 niños afectos de SHU, puso de manifiesto la relación entre dicha infección y el SHU infantil.  La toxina se denominó inicialmente verotoxina ya que su efecto citopático estaba limitado a un reducido número de líneas celulares, que incluía a las células vero (células renales del mono verde africano). La verotoxina E. Coli está estructuralmente relacionada con la toxina Shiga producida por Shigella dysenteriae 1. Ambas toxinas pueden unirse al mismo receptor glicolípido, el cual está presente en células del endotelio vascular humano y podrían ser las causantes del daño endotelial que inicia el proceso. Asimismo estas toxinas homólogas pueden estimular también la secreción de interleukina-8 (IL-8), la cual es un potente activador y quimioatrayente de los neutrófilos.

22. CLINICALos síntomas clásicos son: *fiebre, *anemia hemolítica microangiopática, *trombopenia, *afectación neurológica y *afectación renal . *La fiebre es un síntoma menos frecuente y de aparición más tardía.  * No todos estos síntomas se presentan simultáneamente en el momento del diagnóstico, sino que aparecen de forma sucesiva en el curso de la enfermedad. *Los pacientes suelen consultar por síntomas como fatiga (relacionada con la anemia), trastornos hemorrágicos, cuadros de dolor abdominal o neurológicos.  * De forma convencional, se admiten dos formas de curso clínico: agudo y crónico. Se habla de curso crónico cuando el paciente ha sobrevivido más de 90 días desde el inicio de la enfermedad y ha presentado más de un brote, aunque en la mayoría de los casos el curso natural de la enfermedad es fulminante.  SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS. Suelen estar presentes al diagnóstico y evolucionan rápidamente en los primeros días e incluso en horas, al menos en un 60% de los casos. Comprenden un espectro de sintomatología muy variada que incluye cefalea (el síntoma más frecuente), confusión, afasia, hemiparesia, síntomas visuales, convulsiones y alteraciones del nivel de consciencia, que incluyen desde el letargo hasta el coma profundo en el 20% de los casos.  Los déficit neurológicos suelen ser oscilantes, siendo característica la aparición y desaparición de algunos síntomas en cuestión de minutos. Aunque no es improbable el hallazgo de TAC normal, aún en presencia de sintomatología neurológica florida. HEMORRAGIAS. Son una manifestación clásica de la enfermedad, y de localización muy variable: púrpuras, petequias, equímosis, metrorragias, hemorragias digestivas, hematurias, hemorragias vítreas, etc. En algunos casos llegan a amenazar la vida del paciente como sucede con las hemoptisis masivas o las hemorragias subaracnoideas. DOLOR ABDOMINAL. El dolor abdominal más o menos intenso, acompañado de naúseas, vómitos o diarrea está presente en un 35% de los casos, sin estar justificado por pancreatitis u otra patología similar. En algunos casos puede constatarse una moderada esplenomegalia, aunque no se trate de un síntoma frecuente. 

23. ALTERACIONES RENALES. Aparecen en el 75-90% de los casos.La mayoría de los pacientes muestran proteinuria y hematuria microscópica 6, aunque en casos más graves pueden presentar insuficiencia renal aguda.. Cuando la afectación renal es predominante en el cuadro clínico, el diagnóstico suele ser el de SHU.  OTROS SÍNTOMAS La afectación cardiaca abarca desde la isquemia miocárdica hasta la insuficiencia cardiaca congestiva o trastornos en el sistema de conducción. La afectación pulmonar no es frecuente, aunque se ha descrito taquipnea con hipoxemia e hipercapnia, hemorragias pulmonares, infiltrados pulmonares radiológicos e incluso síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA) bien establecido.  Otros casos cursan con síntomas tan heterogéneos como insuficiencia adrenal, pancreatitis, isquemia mesentérica, amaurosis súbita, etc.  SHU EPIDÉMICO INFANTIL. Fue definido por Gasser en 1955 como la triada compuesta por: trombopenia, insuficiencia renal aguda y hemólisis intravascular con esquistocitosis.  Suele aparecer tras una gastroenteritis provocada por la verotoxina de E. coli 0157:H7 o Shigella dysenteriae serotipo I, aunque algunas series han documentado la existencia de otros gérmenes . Las fuentes de infección más frecuentes suelen ser carnes comerciales precocinadas poco cocidas. Habitualmente transcurre una semana entre el inicio de los síntomas y el momento del diagnóstico4.  La sintomatología renal domina el cuadro, siendo una causa relativamente frecuente de insuficiencia renal aguda en niños. Raramente produce IRC, aunque existen casos que precisan transplante renal. En la mayor parte de los casos la oliguria esta presente desde el momento del diagnóstico y en casi un tercio de ellos debutan con anuria, por lo que aproximadamente la mitad de los niños precisan diálisis en el periodo de 1-2 semanas.  La diarrea sanguinolenta es otro síntoma muy llamativo, y su gravedad se ha correlacionado con la mortalidad del cuadro. El SHU se acompaña de otros síntomas, entre los que se encuentran: vómitos, dolor abdominal (tan intenso, que requiere laparotomía exploratoria en 5-7% de los casos), fiebre, hipertensión arterial, letargia, irritabilidad y alteraciones neurológicas, que son más frecuentes al inicio de la clínica.  La mortalidad del cuadro oscila entre el 3-5% 4. La mayoría de los exitus suceden en la primera semana y se relacionan con oclusiones vasculares trombóticas en el SNC.  

25. LABORATORIOLos hallazgos de laboratorio son tan característicos que proporcionan el diagnóstico de la PTT: Anemia, Trombopenia y fragmentación de células rojas .  ANEMIA.-Se trata de una anemia hemolítica microangiopática test de Coombs directo negativo. La mayoría de los pacientes tienen valores de Hb<10g/dl. Los niveles séricos de bilirrubina indirecta están aumentados como reflejo de una intensa hemólisis. Del mismo modo se elevan los niveles de LDH que suelen ser superiores a 1000 UI/L e incluso 6000 UI/L. La medición seriada de los niveles de LDH ha servido en muchos casos como marcador de la efectividad del tratamiento . Las extensiones de sangre periférica muestran poiquilocitos y fragmentación de hematíes, siendo diagnósticas en la mayoría de los casos. Los esquistocitos pueden aparecer más tarde, días después de que se detecte la trombopenia y de que se manifiesten los primeros síntomas clínicos de la enfermedad.  TROMBOCITOPENIA.- Es uno de los síntomas esenciales de la enfermedad que aparece como resultado de la agregación plaquetaria intravascular . Aunque la médula ósea es normal, la vida media plaquetaria es muy corta. La trombopenia se desarrolla rápidamente y en la mayoría de los enfermos el recuento plaquetario es inferior a 20.000/mm3, con aumento compensador de los megacariocitos en la médula ósea.  ALTERACIONES RENALES.- Aparecen hematuria microscópica y proteinuria, aunque es raro el síndrome nefrótico bien establecido . El fallo renal agudo es mucho más frecuente y los niveles de creatinina sérica están aumentados en prácticamente todos los casos . 

27. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. SÍNDROME DE EVANS.- Es una anemia hemolítica autoinmune asociada a PTI, con aparición de esferocitos en sangre periférica, siendo a veces difícil el diagnóstico diferencial entre ambas entidades. La principal diferencia entre ellas estriba en el test de Coombs directo positivo en el síndrome de Evans. Sin embargo en algunos casos el test de Coombs directo puede ser negativo en la hemólisis autoinmune. Además algunos cuadros de PTT típica se han desarrollado años después del diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune o PTI, lo que complica aún más el diagnóstico.  CID.- La diferencia se establece por el estudio de coagulación, que es normal en la PTT. En casos de sepsis, la confusión puede ser aún mayor, puesto que el paciente tiene disfunción de múltiples órganos a lo que se añade un cuadro febril. Algunos enfermos con endocarditis bacteriana pueden presentar problemas de diagnóstico diferencial al tener fiebre, alteraciones neurológicas, anemia y trombocitopenia.  OTRAS TROMBOPENIAS AUTOINMUNES.- *Lupus eritematoso sistémico con afectación neurológica. *Hemoglobinuria paroxística nocturna con complicaciones trombóticas. *Anemia hemolítica microangiopática en pacientes con metástasis, especialmente en el carcinoma gástrico.  

28. TRATAMIENTO.- En el paciente adulto, la evolución espontánea de la PTT/SUH es casi siempre fatal, con tasas de mortalidad superiores al 80%. Se han aplicado diversos tratamientos, en la mayoría de los casos de forma empírica, dada la carencia de estudios controlados que demostraran la superior eficacia de alguno de ellos sobre los demás y que obedece a diversos motivos como: 1) la rareza de la enfermedad, que dificulta el reunir series amplias de pacientes, 2) su gravedad, que lleva con frecuencia al empleo de múltiples tratamientos de forma simultánea, y cuestiona desde el punto de vista ético el ensayo de nuevas terapéuticas, y 3) el desconocimiento de la etiopatogenia, lo que limita el diseño de tratamientos novedosos.  PLASMAFÉRESIS CON INFUSIÓN DE PLASMA FRESCO.-Las diferentes series publicadas consiguen tasas de remisión que oscilan entre un 50 y un 80%. Sin embargo una proporción importante de enfermos no responde a la plasmaféresis. Tal variabilidad en la respuesta puede deberse a desigualdades en la intensidad con que se aplica el recambio plasmático, en la rapidez con que se inicia el mismo, o en las características de los pacientes incluidos en cada serie. En relación a estos últimos aspectos, estudios recientes han identificado como factores de mal pronóstico el retraso en el inicio de la plasmaféresis, la presencia de estupor o coma y el mayor grado de insuficiencia renal.  En cuanto a la intensidad de los recambios plasmáticos, el análisis de series publicadas, indica que el volumen de recambio debe situarse alrededor de 1,5 veces el volumen plasmático del paciente (volumen de plasma infundido entre 50 y 60 mL/Kg de peso del paciente) y que han de realizarse diariamente, hasta haber alcanzado la remisión. En la mayoría de los pacientes la respuesta (medida por aumento en la cifra de plaquetas y hemoglobina, desaparición de síntomas neurológicos y normalización de los niveles de LDH), resulta evidente dentro de los primeros cinco días de tratamiento, por lo que la ausencia de dicha respuesta en una semana constituiría un indicador de fallo de tratamiento. Sin embargo la mejoría en la alteración de la función renal no suele objetivarse hasta pasadas varias semanas de tratamiento .  La efectividad del tratamiento podría ser atribuido a la eliminación de factores nocivos presentes en el plasma, o bien al aporte de algún factor deficiente implicados en el patogénesis . En base a esta posible deficiencia de factores plasmáticos, se ha empleado como tratamiento la infusión de plasma fresco sin recambio plasmático. Actualmente se recomienda en los casos en los que no sea posible realizar plasmaféresis, infudiéndose el máximo volumen que tolere el paciente, llegándose en ocasiones hasta 120-140 mL/Kg.  La infusión de plasma sobrenadante del crioprecipitado se ha aplicado también al tratamiento, en base al bajo contenido de factor von Willebrand y su posible implicación en la patogénesis de la enfermedad . De momento, la experiencia con sobrenadante de crioprecipitados es escasa, aunque se ha sugerido su posible utilidad en el rescate de pacientes en los que ha fracasado la infusión de plasma fresco

33. CORTICOIDES.-  Se emplean con elevada frecuencia en combinación con plasmaféresis, obteniéndose elevadas tasas de respuesta. Sin embargo, no existen evidencias claras de su eficacia cuando se emplean como único agente terapeútico . El posible beneficio podría ser atribuido a una disminución del secuestro de plaquetas y hematíes dañados a nivel del bazo, así como a una mejoría del daño vascular . También resultan útiles en el tratamiento de mantenimiento en las formas crónicas.  ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS.-  Su utilización en el tratamiento de la PTT/SUH se fundamenta en el supuesto estado de hiperagregabilidad plaquetaria existente en esta entidad. Sin embargo, carecemos de datos que apoyen su eficacia y podrían contribuir al aumento de las complicaciones hemorrágicas. Se ha sugerido que podrían ser de utilidad cuando la cifra de plaquetas supere a 100x109/L y en la prevención de recidivas, aunque este último aspecto está muy discutido . Recientemente el empleo de Ticlopidina en las formas crónicas parece ser de utilidad en la profilaxis de recaídas, sin aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas.  VINCRISTINA.-  Se ha utilizado en el tratamiento de la PTT-SHU debido a su eficacia en la PTI y a una supuesta (e infundada) analogía entre ambas enfermedades. Aunque sólo se han publicados resultados de series cortas, parece que podría ser eficaz como tratamiento de segunda línea, en pacientes en los que fracasa la plasmaféresis . La dosis habitual es de 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) i.v. semanal, durante 2-4 semanas.  ESPLENECTOMÍA.-  La experiencia acumulada pone de manifiesto que resulta poco adecuada como tratamiento inicial, debido a la morbi-mortalidad que conlleva cuando se realiza en pacientes con enfermedad activa. Sin embargo, en los últimos años se ha aplicado con relativo éxito en el rescate de pacientes que no responden a plasmaféresis .  INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IGG I.V.).-  Al igual que esplenectomía o vincristina, el tratamiento con IgG iv podría actuar inhibiendo el secuestro celular llevado a cabo por el sistema retículoendotelial .  TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS.-  Para la mayoría de los autores parece obvio que la transfusión de plaquetas aumentaría el riesgo de trombosis en la microcirculación, con importante empeoramiento del curso clínico, por lo que estarían contraindicadas . Aunque hay casos publicados de pacientes con hemorragias importantes y trombopenia severa que parecen mejorar tras la transfusión de plaquetas. Sin embargo la presencia de trombopenia aislada no justifica de ningún modo su empleo. 

34. RECOMENDACIONES TERAPEUTICASTRATAMIENTO INICIAL • Plasmaféresis con infusión de plasma fresco El volumen de plasma infundido por recambio debe ser superior a 50 mL/Kg, con una frecuencia diaria hasta conseguir la remisión (ausencia de manifestaciones clínicas de la enfermedad, LDH sérica normal y plaquetas > 100 x 109/L mantenidas durante 48-72 horas). Una vez alcanzada la remisión, los recambios se espaciarán progresivamente (a días alternos, semanales) hasta suspenderlos.  • Infusión de plasma fresco  Cuando no sea posible realizar plasmaféresis, infudiéndose el máximo volumen que tolere el paciente (incluso hasta 120-140 mL/Kg).  • Corticoides  En combinación con la plasmaféresis suele emplearse Metilprednisolona 1 a 2 mg/Kg/día, hasta conseguir la remisión, seguida luego de una retirada rápida.  • TRATAMIENTO DE RESCATE  Debe considerarse ante alguna de las siguientes circunstancias: - Ausencia de respuesta tras 7-10 días de plasmaféresis  - Empeoramiento bajo tratamiento  - Recidiva inmediata tras suspender la plasmaféresis  En combinación con la plasmaféresis se usaría: * Vincristina: 1,4 mg/m2 (máximo 2mg) iv/semanal, durante 2-4 semanas  *Esplenectomía  *IgG iv • TRATAMIENTO DE LA PTT-SHU RECIDIVANTE Además del tratamiento de la recidiva tal como se ha indicado en el tratamiento inicial, se asociaría:  VincristinaEsplenectomía cuando el paciente se encuentre en remisión.