ANTIBIOTIKA V. Geršl

1. ANTIBIOTIKAV. Geršl dle: D. Lincová, H. Farghali: Základní a aplikovaná farmakologie, 1. vyd. H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, P.K.Moore: Pharmacology, 5th ed. R.A.Howland, M.J.Mycek: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 3rd ed.

2. PRINCIPY ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČBY Relativní selektivita – výhodné, že jsou biochemické rozdíly mezi mikroorganismy a člověkem. Výběr ATB záleží zejména na: 1) typu mikroorganismu, 2) jeho citlivosti na ATB,3) místu infekce, 4) faktorech pacienta, 5) bezpečnosti ATB,6) nákladech léčby. A)Identifikace a citlivost mikroorganismu je nejdůležitější. Získat odběr před zahájením léčby, je-li to možné! Empirická léčba před určením typu mikroorganismu: Ideální zahájit léčbu při znalosti typu a citlivosti mikroba. Ale – u akutních onemocnění – třeba zahájit hned. Potom (po odebrání na kultivaci) je výběr ATB ovlivněn mj.: - pacient (např. věk), - místo a typ infekce, - zda G+ či G-. Možnost zahájit ATB či kombinací pokrývající G+ i G-.

3. B) Výběr látky:Neznáme citlivost – ovlivněno místem infekce, historií onemocnění (nemocniční - mimonemocniční, věk, imunitní stav, cestovní anamnéza). Širokospektrá ATB – jde-li o těžkou infekci a není znám typ mikrobu, je-li pravděpodobnost polymikrobiální infekce. Často znám vztah mikrobu k typu onemocnění (např. G+ kokus ve spinální tekutině u novorozenců asi ne S. pneumoniae – pravděpodobněji Streptococcus agalactiae – citlivý na PNC G). Ale G+ kokus u starších okolo 40 let - patrně S. pneumoniae (často rezistentní na PNC G, třeba léčit např. cefalosporiny 3. generace - cefotaxim, ceftriaxon, vankomycinem či dalšími). C. Určení citlivosti mikrobaKultivace, citlivost. Některé mikroorganismy (Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitis) – často předvídatelná citlivost na ATB. Naopak většina G- tyček, enterokoků a stafylokoků – obtížně předvídatelné; třeba testovat. Stanovení MIC a MBC.

4. 1. Bakteriostatické vs. baktericidní látky: Statické- zástava růstu a množení v sérových hladinách dosažitelných u nemocného – limitují šíření infekce a imunitní systém potom likviduje a eliminuje patogeny. Pokud ATB se přestane podávat dříve, než imunitní systém toto zajistí – zůstane dost viabilních patogenů pro další jejich množení. Často lékem volby u těžce nemocných. Ale: ATB může být statické pro jeden a cidní pro jiný typ mikroba (chloramfenikol – statický proti G- a cidní na některé jiné - S. pneumoniae). 2. Minimální inhibiční koncentrace (MIC):nejnižší koncentrace ATB, která inhibuje růst bakterie. Pro účinnou léčbu – koncentrace ATB vyšší než MIC. 3. Minimální baktericidní koncentrace (MBC):nejnižší koncentrace ATB, která vede k 99,9 % poklesu v počtu kolonií po inkubaci v bujónu přes noc.

5. D. Vliv místa infekce na terapii: HEB Endoteliální bb. kapilár v mnoha tkáních - fenestrace – může pronikat většina látek nevázaných na plasmat. bílkoviny. Bariéry v těle: prostata, oko - sklivec, CNS na podkladě struktury kapilár. HEB – vrstva endoteliálních bb. s „tight junctions“ – průnik z krve do mozku pouze malých a lipofilních molekul. 1. Liposolubilita: Z krve do CSF – hlavně liposolubilní látky. Např. liposolubilní chinolony a metronidazol – penetrace do CNS. Naopak beta-laktamová ATB (PNC) jsou ionizovány – omezený prostup přes intaktní HEB. Při zánětu (meningitidy) – změna prostupnosti HEB a některá beta-laktamová ATB mohou pronikat a užívat se terapeuticky. 2. M.r.: Nízkomolekulární – větší přestup; látky s velkou M.r. (např. vankomycin) – špatně i při zánětu. 3. Vazba na plasmat. bílkoviny: důležitá část volné látky.

6. E. Faktory se vztahem k nemocnému 1. Imunitní systém: Eliminace infekčního organismu z těla závisí na tomto systému. Alkoholismus, diabetes, HIV infekce, malnutrice, vysoký věk, imunosupresiva – ovlivnění imunitní odpovědi. Zde potom třeba vyšších dávek baktericidních ATB či delší léčba. 2. Renální dysfunkce: Špatná funkce ledvin (10 % normálu či méně) - kumulace ATB vylučovaných ledvinami – vážné NÚ – upravit dávkování či schéma. TDM některých ATB (např. aminoglykosidy) doporučováno. Pozn. Pokles funkce ledvin s věkem – pozor u starých nemocných. Mohou být preferována ATB vylučované žlučí či extensivně metabolizovaná. 3. Jaterní dysfunkce: ATB, která se koncentrují či jsou eliminována játry (např. Erytromycin, TTC) jsou KI.

7. 4. Špatná perfuse: Pokles cirkulace např. dolních končetin u diabetiků – dostane se tam méně ATB – obtížná léčba. 5. Věk: Ledvinové a jaterní eliminační procesy špatně vyvinuty u novorozenců – citliví na toxické účinky např. chloramfenikolu a sulfonamidů. Děti do 8 let – neužívat tetracykliny /TTC/ (růst kostí, zuby). 6. Těhotenství:Všechna ATB prostupují placentou. NÚ na fetus sice vzácné, ale: TTC – dysplasie zubů a porucha růstu kostí). Některá anthelmintika jsou embryotoxická a teratogennní. Aminoglykosidy -ne v graviditě – ototoxické účinky na plod. 7. Laktace: ATB mohou pronikat do mléka. Sice většinou nízká koncentrace, ale pro kojence dostatečně vysoká s možnými NÚ.

8. F. Bezpečnost látky - Vlastní toxicita ATB: Mnoho ATB (např. PNC) – velmi málo toxická, protože interferují s místem růstu, které je specifické pro mikroorganismus. Další (např. chloramfenikol) jsou méně specifická – závažná toxicita a užívat pouze v nezbytných indikacích. - Faktory vztažené k nemocnému: Možnost predispozice k toxicitě (viz výše). G. Náklady léčby Řada ATB může vykazovat podobnou účinnost léčby, ale rozdílné náklady.

9. ZPŮSOB PODÁNÍ P.o. – mírnější infekce, nehospitalizovaní, ekonomické výhody. I.v. na začátku – potom na p.o., je-li to možné. Některá ATB (vankomycin, aminoglykosidy, amfotericin) – špatně absorbována z GIT – nelze docílit postačujících hladin p.o. Parenterálně – látky špatně vstřebatelné z GIT, léčba závažných infekcí.

10. RACIONÁLNÍ DÁVKOVÁNÍ • Založeno na jejich farmakodynamice (vztah koncentrace k antimikrobiálnímu účinku) a farmakokinetice (absorpce, distribuce, eliminace). • Dvě důležité farmakodynamické vlastnosti mají významný vliv na frekvenci podávání: • koncentračně-dependentní „killing“ • post-antibiotický efekt.

11. Koncentračně-dependentní „killing“ Některá ATB (aminoglykosidy, fluorochinolony) vykazují významné zvýšení zabíjení bakterií když koncentrace ATB se zvýší na 4 až 64 násobek MIC. Podávání látky jednou denně jako bolusová infuse – vysoké hladiny a rychlé zahubení patogenu. Jiná ATB (b-Iaktamy, glykopeptidová ATB, makrolidy, klindamycin) nemají toto vlastnost – tzn., že zvýšení koncentrace ATB na vícenásobek MIC neovlivní hubení patogenů. Klinická účinnost ATB bez významného dávkově závislého hubení patogenů je lépe predikovatelná procentem času, kdy koncentrace v krvi zůstává nad MIC. Nazývá se – koncentračně-independentní či časově-dependentní „killing“. Např. pro PNC a cefalosporiny, dávkovací schéma, které zajišťuje hladiny v krvi vyšší než MIC po dobu 60 – 70 % bylo ukázáno za klinicky účinné. Takže těžké infekce lépe léčit kontinuální infusí těchto léčiv než intermitentním podáváním.

12. Post-antibiotický effekt (PAE) Jde o persistující potlačení růstu mikrobů, které se vyskytuje po poklesu hladiny ATB pod MIC. (Pro měření PAE je kultura nejdříve inkubována s médiem obsahujícím ATB a potom převedena do média bez ATB). PAE – definován jako doba, která je třeba (po transferu), aby kultura dosáhla logaritmické fáze růstu. ATB s dlouhým PAE (několik hodin) lze často podávat pouze jednou denně. Např. aminoglykosidy a fluorochinolony mají dlouhý PAE zejména proti G- bakteriím.

13. CHEMOTERAPEUTICKÉ SPEKTRUM - Úzkospektrá (ATB působící pouze na jednu nebo několik málo skupin mikroorganismů, např. isoniazid pouze proti mykobakteriím). - Rozšířené spektrum (účinné proti G+ a také proti části G-bakterií (např. ampicilin). - Širokospektrá (např. TTC a chloramfenikol účinné na řadu mikrobiálních druhů). Jejich podávání může významně ovlivnit normální bakterální flóru a vést k superinfekcím např. kandidou (normálně zábrana jejího růstu dalšími přítomnými mikroorganismy).

14. KOMBINACE ATB Terapeuticky výhodné léčit jedním ATB, nejspecifičtějším na mikrob. To: - snižuje možnost superinfekce, - snižuje výskyt rezistence, - omezuje toxicitu. Někdy ale třeba kombinace (např. TBC). A. Výhoda kombinace ATB Některé kombinace ATB (např. b-Iaktamy a aminoglykosidy) vykazují synergismus. Ale to není časté a kombinace ATB většinou pouze ve speciálních situacích (např. infekce neznámého původu). B. Nevýhody kombinace Řada ATB působí pouze v růstu mikrobů. Kombinace statického a cidního ATB – první látka interferuje s účinkem druhé – tj. nevhodné.

15. REZISTENCE Bakterie je rezistentní na ATB, pokud její růst není zastaven maximální hladinou ATB tolerovatelnou pacientem. Některé mikroorganismy jsou přirozeně rezistentní na ATB (např. G- na vankomycin). Ale species, které jsou normálně citlivé na ATB mohou vyvinout více virulentní, rezistentní kmeny spontánní mutací, získanou rezistencí a selekcí. Mnohočetná rezistence je klinicky významný problém (např. methicilin-rezistentní S. aureus je rezistentní na všechna ATB kromě vankomycinu a snad i ciprofloxacinu, rifampicinu a imipenem/cilastatinu).

16. A. Genetické alterace vedoucí k rezistenci Vyvíjí se na podkladě schopnosti DNA prodělat spontánní mutace či přenosu z jednoho na druhý organismus. 1. Spontánní mutace DNA: Chromosomální alterace. Mutace mohou persistovat, být opraveny či být letální pro buňku. Pokud buňka přežije – může se replikovat a přenášet mutované vlastnosti – vznik ATB-rezistentních kmenů. Např. rifampicin-resistentní M. tuberculosis při užití rifampicinu samotného. 2. Rezistence na podkladě přenosu DNA: Zvláště klinicky důležitý je rezistence na podkladě přenosu DNA z jedné na druhou bakterii. Vlastnosti rezistence obvykle enkódovány v extrachromosomálních R faktorech (plasmidy rezistence). Většina rezistentní genů je zprostředkována plasmidy. Plasmidy mohou vstoupit do buňky transdukcí, transformací či konjugací bakterií.

17. B. Změněná exprese proteinů u rezistentních mikrobů Např. chybění či změna cílového místa účinku ATB, pokles prostupu na podkladě snížené permeability, zvýšení efluxu látky, přítomnost ATB-inaktivujících enzymů. 1. Modifikace místa účinku: Např. rezistence S. pneumoniae na beta-laktamy zahrnuje změny v jednom či více penicilin-binding proteinech, takže snížená schopnost ATB se navázat. 2. Snížení nahromadění ATB:Pokles uptake či zvýšený efflux ATB – tak snížení potřebné koncentrace ATB. Např. G- mohou bránit penetraci ATB (beta-Iaktamy, TTC, chloramfenikol) změnou v počtu a struktuře porinů (kanálů) ve vnější membráně. Také možnost effluxové pumpy. 3. Enzymatická inativace: Schopnost rozkládat či inaktivovat ATB. Např. 1) beta-laktamázy ("penicilinázy") hydrolyticky inaktivují beta-laktamový kruh PNC, cefalosporinů a příbuzných látek; 2) acetyltransferázy - přenos acetylové skupiny na ATB (inaktivace chloramfenikolu, aminoglykosidů; 3) esterázy hydrolyzují laktonový kruh makrolidů.

18. PROFYLAKTICKÁ ATB • Za jistých okolností je třeba podávat ATB profylakticky. To ale může vést k rezistenci a superinfekci - »»»pouze tam, kde přínos je větší než riziko. • Některé situace s indikací profylaktického užití ATB • Prevence streptokokové infekce u nemocných s historií revmatické srdeční choroby. I řadu let třeba léčba může být. • Předléčení pacientů, kteří mají implantovánu např. umělou srdeční chlopeň k zábraně infikování náhrady před extrakci zubu. • Prevence TBC či meningitidy u těch, kteří jsou v těsném kontaktu s infikovanými pacienty. • Léčba před některými chirurgickými zákroky (např. střevními, náhrada kloubu, některé gynekologické) pro prevenci infekce.

19. KOMPLIKACE LÉČBY ATB A. Hypersenzitivita Na ATB či jejich metabolické produkty je častá (např. PNC) . B. Přímá toxicita Vysoká hladina některých ATB – toxicita přímým ovlivněním buněčných procesů v těle nemocného (např. aminoglykosidy – ototoxicita ovlivněním membránové funkce vlasových buněk v Cortiho orgánu). C. Superinfekce Zejména u širokospektrých ATB či kombinace – alterace běžné flóry v horních dýchacích cestách, GIT, urogenitálním traktu (a přerůstání oportunních mikroorganismů – kvasinky, rezistentní baktérie).

20. MÍSTA ÚČINKU ATB ATB lze dělit různě, např. 1) dle chemické struktury (např. b-Iaktamy či aminoglykosidy), 2) dle jejich mechanismu působení (např. inhibitory syntézy stěny), 3) dle jejich aktivity na typy mikroorganismů (např. baktérie, houby, virusy).

21. Classification of some antibacterial agents by their sites of action. THFA = tetrahydrofolic acid; PABA = p-aminobenzoic acid CELL WALL CELL MEMBRANE DNA Inhibitors of cell membrane function THFA Ribosomes Isoniazid Amphotericin B mRNA PABA Inhibitors of nucleic acid function or synthesis Inhibitors of protein synthesis Inhibitors of cell wall synthesis Inhibitors of metabolism Tetracyclines Aminoglycosides Macrolides Clindamycin Chloramphenicol Fluoroquinolones Rifampin b-Lactams Vancomycin Sulfonamides Trimethoprim (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)

22. INHIBITORY SYNTÉZY BUNĚČNÉ STĚNY Pro maximum účinku je třeba, aby mikroorganismy proliferovaly. Malý či žádný efekt na bakterie, které nejsou v růstové fázi !! Nejdůležitější jsou BETA-LAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA.

23. Summary of antimicrobial agents affecting cell wall synthesis INHIBITORS OF CELL WALL SYNTHESIS b-LACTAMASE INHIBITORS Clavulanic acid Sulbactam Tazobactam OTHER ANTIBIOTICS b-LACTAM ANTIBIOTICS Bacitracin Vancomycin CARBAPENEMS MONOBACTAMS PENICILLINS CEPHALOSPORINS Imipenem/cilastatin Meropenem* Ertapenem Amoxicillin Ampicillin Cloxacillin Dicloxacillin Indanyl carbenicillin Methicillin Nafcillin Oxacillin Penicillin G Penicillin V Piperacillin Ticarcillin Aztreonam 3rd GENERATION 4th GENERATION 1st GENERATION 2nd GENERATION Cefadroxil Cefazolin Cephalexin Cephalothin Cefaclor Cefamandole Cefprozil Cefuroxime Cefotetan Cefoxitin Cefdinir Cefixime Cefoperazone Cefotaxime Ceftazidime Ceftibuten Ceftizoxime Ceftriaxone Cefepime (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)

24. I. PENICILINY 1928, A. Fleming Jedny z nejméně toxických, hlavní NÚ je hypersensitivita. Liší se mezi sebou antimikrobiálním spektrem, stabilitou v žaludečním prostředí a citlivostí na degradující enzymy. A. Mechanismus účinku Baktericidní – interferují s posledním stupněm syntézy bb. stěny » »» vedou k lýze bb., účinné proti rychle rostoucím mikrobům, které syntetizují peptidoglykanovou stěnu »»» inaktivní proti mykobakteriím, houbám a virům. - Peniciliny (PNC) se váží na „penicillin binding proteins“ (PBPs) ve stěně bakterií – jedná se o enzymy účastnící se syntézy bb, stěny. Působením PNC dochází k morfologickým změnám či lýze citlivých bakterií.

25. - Inhibice transpeptidasy: PBPs katalyzuje tvorbu příčných můstků mezi peptidoglykanovými řetězci. PNC inhibují tento transpeptidázový stupeň a tak tvorbu těchto můstků nezbytných pro integritu stěny. • Autolysiny: Mnoho, zejména G+ koků produkuje degradační enzymy (autolysiny), které se podílejí na normální remodelaci bb. stěny. V přítomnosti PNC, pokračuje tato činnost ale bez syntézy bb. stěny. Antibakteriální účinek PNC – výsledek jak inhibice syntézy stěny, tak její destrukce autolysiny.

26. B. Antibakteriální spektrumMj. limitováno i schopností PNC přestoupit přes bakteriální peptidoglykan stěny a dosáhnout PBP. Obecně - gram-positivní mikroorganismy mají stěnu buňky, kterou mohou PNC snadno prostupovat a tudíž jsou citlivé na PNC. G- mikroorganismy mají zevní lipidovou membránu okolo stěny – to je překážka pro hydrosolubilní PNC, ty nemohou účinkovat.Pozn.: proto mají PNC malé užití v léčbě intracelulárních patogenů.Nicméně, G- baktérie mají proteiny začleněné do lipopolysacharidové vrstvy, které mají úlohu jako vodou plněné kanály (poriny), které umožňují vstup přes membránu. [Pseudomonas aeruginosa nemá poriny – je rezistentní na mnoho ATB.]

27. 1. ZÁKLADNÍ (PŘIROZENÉ) PENICILINY • PENICILIN G (benzylpeniciin) – účinkuje na gram-positivní a • gram-negativní koky, gram-positivní tyče a spirochety. Citlivý na účinek • beta-laktamáz. Není acidoresistentní. • b. PROKAIN PNC G • c. BENZATHIN PNC G • d. PENICILIN V (fenoxymetylPNC)- spektrum podobné PNC G, ale • neužívá se pro léčbu septikémie (má vyšší minimální letální • koncentraci). Je acidoresistentní. • e. PENAMECILIN – je acidostabilní

28. 2. ANTISTAFYLOKOKOVÉ PENICILINY METHICILLIN NAFCILLIN OXACILLIN CLOXACILLIN DICLOXACILLIN jsou penicilinázo-rezistentní ; proti stafylo a streptokokům, které produkují penicilinázu Methicilin-rezistentní kmeny obvykle citlivé na vankomycin, případně na ciprofloxacin, rifampicin.

29. 3. ŠIROKOSPEKTRÉ AMINOPENICILINY AMPICILIN a AMOXICILIN Rozkládány -laktamázami !!! Ampicilin je lékem volby proti gram-positivnímu bacilu Listeria monocytogenes. Tzv. PNC širokospektré či PNC s rozšířeným spektrem - kvůli účinku na gram-negativní tyče. Užívány u respiračních infekcí, amoxicilin profylakticky ve stomatologii u nemocných s chlopenní vadou před širším chirurgickým zákrokem. Rezistence - může být problém – inaktivace plasmidově-mediovanou penicilinázou. Kombinace s inhibitorem beta-laktamázy (např. s klavulanovou kys. či sulbaktamem) chrání PNC před účinkem enzymů.

30. 4. ŠIROKOSPEKTRÉ ANTIPSEUDOMONÁDOVÉ KARBOXYPENICILINY • KARBENICILIN – už dnes moc ne • TIKARCILIN • PIPERACILIN • antipseudomonádové PNC, nejsou odolné proti penicilináze (S. aureus jsou rezistentní). • Možnost užít (jako lék 2. volby) u anaerobních infekcí Bacteroides fragilis. • Účinné proti mnoha gram-negativním bacilům, neúčinné na klebsielu (produkuje penicilinázu). • Ticarcilin a klavulanová kys. či tazobaktam – rozšíření spektra i na mikroorganismy produkující penicilinázu.

31. 5. ŠIROKOSPEKTRÉ ACYLUREIDO PENICILINY • MEZLOCILIN • AZLOCILIN • Také účinné proti Pseudomonas aeruginosa a dále i řadě gram negativních mikroorganismů. Účinné i proti Klebsiella pneumoniae. • Citlivý na beta laktamázy. • 6. PNC S REVERSNÍM SPEKTREM: MECILLINAM • Účinné proti gram-negativním enterickým bakteriím, hydrolyzovány • beta-laktamázami. Pivmecilinam je proléčivo, hydrolyzován na mecillinam. • Pozn:PNC a aminoglykosidy: Synergisticky působí kombinace (PNC změnou permeability stěny usnadňují průnik aminoglykosidů) - ale nikdy ne do stejné infuse (kladně nabité aminoglykosidy tvoří inaktivní komplex s negativně nabitými PNC).

32. C. Rezistence • Přirozená u mikrobů buď bez peptidoglykanové stěny (např. mycoplasma) či se stěnou neprostupnou pro PNC. • Získaná - plasmidovým transferem – významné klinicky. • Beta-laktamázová aktivita: Enzymy hydrolyzují cyklickou amidovou vazbu beta-laktamového kruhu - to vede ke ztrátě aktivity. • Beta-laktamázy jsou buď konstitutivní či častěji získané transferem • plasmidů. Některá beta-laktamová ATB jsou špatným substrátem pro • beta-laktamázy a jsou odolné vůči štěpení - mají tedy aktivitu proti • beta-laktamázy produkujícím mikroorganismům. • Snížení permeability penicilinů skrz vnějšek bb. membrány brání • dosažení PBP. • Změna PBPs: Modifkované PBPs vykazují nižší afinitu k beta-laktamovým AB --- nutná vyšší koncentrace PNC – např. asi důvod výskytu methicilin-resistentních stafylokoků.

33. D. Farmakologie 1. Podávání: Dle stability v kyselém pH a závažnosti infekce. a. Methicilin, tikarcilin, karbenicilin, mezlocilin, piperacilin, azlocilin a ampicilin se sulbaktamem musí být podávány i.v. či i.m. Penicilin V, amoxicilin a amoxicilin s kys.klavulanovou:pouze p.o. Další jsou účinné p.o., i.v. i i.m. b. Prokain penicilin G a benzathin penicilin G podávány i.m. a slouží jako depotní formy (pomalu absorbovány po dlouhou dobu). 2. Absorpce: Většina PNC nekompletně absorbována z GIT, takže musí být dávky dostatečné a zůstává tak dost látky na ovlivnění střevní flory. Amoxicilin je téměř kompletně absorbován »»» není vhodný pro léčbu salmonelové enteritidy (nedostane se dost látky do střevních krypt). Absorpce PNC G a všech penicilinázo-rezistentních PNC je ovlivněna potravou v žaludku »»» podávat nejčastěji 30-60 minutpřed jídlem či 2-3 hodiny po jídle. Ostatní PNC méně ovlivněny přítomností potravy.

34. 3. Distribuce: Distribuce volné látky v organismu dobrá. Všechny PNC přestupují placentární bariéru ale nebyla prokázána teratogenita. Penetrace do určitých míst (např. kosti, CSF) je nedostatečná, pokud není v těchto místech zánět. Během akutní fáze (první dny) jsou zánětem postižené meningy více prostupné pro PNC »»» zvýšení poměru množství PNC v CNS oproti plasmě. Při ústupu zánětu se obnovuje neprostupnost HEB pro PNC. 4. Metabolismus: Prakticky nejsou metabolizovány.

35. 5. Exkrece:Ledvinami: primárně zejména tubulární sekrecí a glomerulární filtrací. Potřeba upravit dávku u nemocných s postižením ledvin ! T1/2 PNC G se může prodloužit z 0,5-1,0 h na 10 h u renálního selhávání. Probenecid inhibuje tubulární sekreci PNC !!Nafcilin – eliminován biliárně [také hlavní cesta acylureido PNC u renálního selhávání.] PNC také do mléka a slin.

36. E. NÚ: • PNC patří mezi nejbezpečnější léky, i kdy jsou přítomny NÚ. • Hypersensitivita: Nejdůležitější, cca 5% nemocných má nějaký typ reakce – od urtikárie až po těžké příznaky (angioedém, anafylaxe). • Zkřížené alergické reakce se mohou vyskytovat mezi beta-laktamovými AB ! • Diarhea: dysbalance střevní flory, větší u PNC, které jsou méně vstřebávány (i pseudomembránová kolitida). • Nefritida: Akutní intersticiální nefritida (např. po vysokých dávkách • methicilinu. • Neurotoxicita: PNC dráždí nervové tkáně – možnost křečí po intrathekálním podání či při vysokých hladinách (riziko u epileptiků). • Destičková dysfunkce»»» snížení aglutinace (po karbenicilinu a tikarcilinu) a částečně i PNC G. Pozor u nemocných s antikoagulační léčbou apod. • Kationtová toxicita: PNC jako Na či K soli. Nadbytek sodíku může vést • k hypokalemické acidose. • Hoigné syndrom (suspense PNC chybně i.v. »»» embolisace plicních žil »»» tachypnoe, úzkost, dyspnoe) • - Nikolauův syndrom (suspense PNC chybně i.a. »»» embolisace v arteriích »»» i případně nutnost amputace)

37. II. CEFALOSPORINY • Cefalosporiny a cefamyciny - beta-laktamová AB blízká PNC (strukturně, • mechanismy úč. a rezistence), ale více odolná vůči beta-laktamázám. • Spektrum • 1. generace: jako PNC G deriváty, které jsou rezistentní na stafylokok. • penicilinázu. Také účinkují na Proteus mirabilis, E. coli a • Klebsiella pneumoniae (akronym PEcK). • 2. generace: vyšší aktivita proti 3 dalším G- mikrobům: H. influenzae, • některé Enterobakterie a Neisserie (HENPEcK); aktivita proti G+ je slabší. • Pozn.: CEFOXITIN je nejúčinnější cefalosporin proti Bacteroides fragilis. • 3. generace: Výrazně méně účinné oproti 1. generaci proti G + kokům, ale • mají zvýšený účinek proti G- bacilům, včetně výše uvedených plus další • enterické mikroorganismy a Serratia marcescens. • Ceftriaxon či cefotaxim – lék voby při meningitidách. • Ceftazidim - proti Pseudomonas aeruginosa. • 4. generace:CEFPIROM, CEFEPIM - vysoce účinné proti G+ i G– • bakteriím včetně Pseudomonas aeruginosa.

38. B. Resistence - mechanismy jako u PNC. C. Farmakologie 1. Podávání: p.o. či i.v. dle látky. 2. Distribuce: Všechny dobře do tělesných tekutin, ale dostatečná hladina v CSF – nezávisle od přítomnosti zánětu – dosažena pouze u 3. generace. např. CEFOTAXIM je lék volby při léčbě hemofilové meningitidy. 3. Osud v organismu: Biotransformace není klinicky významná. Eliminace tubulární sekrecí a/nebo glomerulární filtrací »»» úprava dávek při selhávání ledvin. Všechny přestupují placentou. Cefoperazon a ceftriaxon vylučovány žlučí a tak užívány u nemocných s poruchou ledvin.

39. D. NÚ • Řada, některé z nich pouze pro určitou látku. • Alergické příznaky:vyhnout se nebo pozor u nemocných alergických na • PNC (okolo 15% zkřížená alergie). • U ostatních pouze incidence 1-2%. • disulfiram-like účinek: Cefamandol, cefoperazon a moxalactam – • jsou-li užity s alkoholem či léčivy obsahujícími alkohol - blokují 2. stupeň • v oxidaci alkoholu – nahromadění acetaldehydu. • Krvácení: po cefamandolu, cefoperazonu či moxalactamu, kvůli jejich • účinkům proti vitaminu K (terapie vit. K). • - Nefrotoxicita • - Diarhea

40. III. DALŠÍ BETA-LAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA • KARBAPENEMY - IMIPENEM, MEROPENEM (syntet. ATB). • 1. Spektrum: Imipenem/cilastatin je beta laktamové AB s nejširším • spektrem. Účinné proti pencilinázu produkujícím gram + a gram – • mikrobům, anaerobům a P. aeruginosa (ostatní kmeny pseudomonas • jsou resistentní). Byly popsány již i rezistentní kmeny Pseudomonas • aeruginosa. Jsou odolné vůči hydrolyse většinou beta-laktamáz. • 2. Farmakologie: Podáván i.v., dobrá penetrace do CNS. Exkrece • glomerulární filtrací a zde je IMIPENEM štěpen dehydropeptidasou I v • proximálním renálním tubulu na inaktivní, ale nefrotoxický metabolit. • Podávání s látkou cilastatin (inhibitor dehydropeptidáz) chrání imipenem • před rozkládáním a tak tvorbou toxických metabolitů. Tak je imipenem • účinný i při léčbě infekcí močových cest. MEROPENEM není štěpen !! • Pozn: Třeba upravit dávku při selhávání ledvin. • 3. NÚ: nausea, zvracení, průjmy. Eosinofilie a neutropenie méně časté. Vysoké hladiny mohou provokovat křeče.

41. B. MONOBAKTAMY - AZTREONAM Úzké spektrum účinku, rezistentní na účinky beta-laktamáz. 1. spektrum: primárně cílen proti enterobactericeae. Výjimečný v účinnosti proti Pseudomonas aeruginosa a dalším aerobnímgram-negativním bakteriím. Nemá aktivitu proti gram-positivním mikroorganismům či anaerobům. 2. Farmakologie: podáván i.v. či i.m., vylučován močí »»» může se kumulovat při ledvinném selhávání. 3. NÚ: relativně netoxický; možnost flebitidy, vyrážky, ojediněle porucha jaterních testů. Nízký imunogenní potenciál, malá zkřížená reaktivita s protilátkami proti dalším beta-laktamům »»» možná bezpečná alternativa při léčbě nemocných alergických na PNC.

42. INHIBITORY BETA-LAKTAMÁZ Hydrolýza beta-laktamového kruhu (enzymatickým štěpením či kyselinou) vede ke ztrátě antimikrobiální aktivity. Inhibitory beta-laktamáz: KLAVULANOVÁ KYSELINA, SULBAKTAM, TAZOBAKTAM Obsahují beta laktamový kruh, ale nemají významnou antibakteriální aktivitu. Místo toho se váží na beta-laktamázy a inaktivují je »»» protekce ATB, která jsou normálně substrátem pro beta-laktamázy. např.: AUGMENTIN (amoxycilin a klavulanová kys.) TIMENTIN (ticarcilin a klavulanová kys.) Všechny beta-laktamázy nejsou inhibovány (např. tazobaktam s piperacilinem neovlivňuje beta-Iaktamázy P. aeruginosa – ta je tudíž odolná na piperacilin.

43. IV. DALŠÍ LÁTKY PŮSOBÍCÍ NA STĚNU BUŇKY • A. VANKOMYCIN, TEIKOPLANIN (nový derivát) • Nebezpečí rezistence stafylokoků na většinu ATB – znovuzavedení • vankomycinu do léčby, zejména pro těžké případy. • Mechanismus účinku: Inhibice syntézy fosfolipidů a • peptidoglykanových polymerů buněčné stěny. • 2. Spektrum: Baktericidní. V současnosti zejména vyhrazen pro • methicilin-resistentní stafylokoky a pseudomembranosní kolitidu • způsobenou Clostridium difficile či stafylokoky. • Užíván profylakticky u stomatologických pacientů s náhradou • srdeční chlopně či u nemocných alergických na PNC v chirurgii. • Nové inhibitory syntézy proteinů (quinopristin/dalfopristin a linezolid) • – pro léčbu vankomycin-resistentních organismů.) Vankomycin • působí synergisticky s aminoglykosidy (lze užít při léčbě • enterokokové endokarditidy).

44. 3. Rezistence: relat. řídká, ale narůstá; plasmidově-mediované změny v permeabilitě a patrně též snížením vazby vankomycinu na cílové struktury. 4. Farmakologie: Pomalá i.v. infuse pro léčbu systémových infekcí či pro profylaxi. Vankomycin se nevstřebává z GIT - užíván při léčbě antibiotiky-indukované kolitidy. Zánět umožňuje přestup meningy. Metabolismus - minimální (90 - 100 % vylučováno glomerulární filtrací) – upravit dávkování při selhávání ledvin – nebezpečí kumulace (normálně T0,5 - 6-10 h; více než 200 h při těžkém selhávání. Teikoplanin – velmi dlouhý biol. poločas - 50 h 5. NÚ: Závažný problém (horečka, mrazení, flebitida v místě infuse). Šok možný při rychlém podávání. Vyrážky. Na dávce závislá ototoxicita (kochleární poškození) při hladinách v séru nad 80 g/ml. Nefrotoxicita. Syndrom „rudého muže“ (vyplavení histaminu).

45. B. BACITRACIN - směs polypeptidových ATB, která inhibují syntézu stěny buňky. Účinné proti množství gram + mikroorganismů. Užití omezeno na místní aplikaci kvůli těžké nefrotoxicitě. C. POMYMYXIN B a KOLISTIN Kationické detergentní vlastnosti, baktericidní na G – (pseudomonas, koliformní); nejsou absorbovány z GIT NÚL: neuro- a nefrotoxicita Užití: sterilizace střeva, místní léčba (oči, uši, kůže) D. DALŠÍ ATB (S JINÝM MECHANISMEM ÚČINKU) - UŽÍVANÁ MÍSTNĚ: MUPIROCIN - inhibuje proteosyntézu; lokální léčba kožních povrchových infekcí NEOMYCIN

46. INHIBITORY SYNTÉZY BÍLKOVIN Účinek cílen na bakteriální ribosomy (mají součásti, které se liší od savčích cytoplasmatických ribosomů). Savčí mitochondriální ribosomy jsou však relativně podobné bakteriálním »»» i když látky interagují s ribosomy zejména bakterií, při vysokých hladinách látek (např. chloramfenikol či tetracykliny) mohou vést k poškození a toxickým účinkům jako výsledek jejich interakce s mitochondriálními ribosomy.

47. PROTEIN SYNTHESIS INHIBITORS TETRACYCLINES Demeclocycline Doxycycline Minocycline Tetracycline AMINOGLYCOSIDES Amikacin Gentamicin Neomycin Netilmicin Streptomycin Tobramycin MACROLIDES/KETOLIDES Azithromycin Clarithromycin Erythromycin Telithromycin CHLORAMPHENICOL CLINDAMYCIN QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006) LINEZOLID

48. I. TETRACYKLINY příbuzné látky, malé rozdíly v klinickém účinku, většinou na podkladě rozdílů ve farmakokinetice; širokospektrá, bakteriostatická AB. DOXYCYKLIN, MINOCYKLIN (starší, nyní prakticky neužívané: CHLORTETRACYKLIN, OXYTETRACYKLIN, TETRACYKLIN,DEMECLOCYKLIN, METHACYKLIN) A. Mechan. účinků Vstup TTC do citlivých mikroorganismů - mediován transportními proteiny lokalizovanými na vnitřní bakteriální cytoplasmatické membráně. Vazba látek na 30S subjednotku bakteriálních ribosomů blokuje přístup amino acyl-tRNA na mRNA-ribosomový komplex a tak inhibuje bakteriální syntézu proteinů.

49. B. Spektrum Širokospektrá ATB »»» také proti organismům jiným než bakterie. Lék volby pro infekce rickettsiové, mykoplasmatické a chlamydiové. C. Rezistence Častá; limituje jejich klinické užití. Mikroorganismus rezistentní na jeden TTC je necitlivý také na ostatní. Většina penicilinázu-produkujících stafylokoků je nyní na TTC necitlivá. D. Farmakologie 1. Absorpce: adekvátní ale nekompletní z GIT. Možnost tvorby chelátů, (které se nevstřebávají) s potravinami a léky obsahujícími kalcium a obecně dvoj a trojmocné kationty (např. antacida s Mg a Al, železem). Doxycyklin a minocyklin absorbovány ale zcela. Pozn: Pozor, aby si pacient neléčil sám zažívací problémy spojené s TTC antacidy.

50. 2. Distribuce: koncentrovány v játrech, ledvinách, slezině a kůži a vazba na tkáně, které kalcifikují (např. zuby, kosti), či nádory s vysokým obsahem kalcia (např. žaludeční karcinom). Penetrace do tělesných tekutin přiměřená. I když všechny pronikají do CSF, hladiny nejsou dostatečné pro léčbu - kromě MINOCYKLINU (vstupuje do CNS i bez zánětu meningů, ale též do slz a slin »»» možnost užití při meningokokových stavech). Všechny TTC přestupují placentou a koncentrují se v kostech a dentici plodu. 3. Osud v organismu: Koncentrují se v játrech, zde částečně metabolizovány a konjugovány a tvoří rozpustné glukuronidy. TTC a metabolity jsou vylučovány do žluči, většina TTC reabsorbována ve střevě a vylučována močí glomerulární filtrací. Vylučovány též do mateřského mléka.DOXYCYKLIN - výjimka - vylučován žlučí a stolicí, proto možnost užití při poruše funkce ledvin (aplikace 1- 2 x denně okolo 100 mg) !!