Dúvidas denucci@gdenucci Arquivo Farmacologia Clínica (incor-2004) Site gdenucci

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3. Desenvolvimento de um Medicamento Testes Clínicos (Humanas) Testes Pré-clínicos Dose (Conc) Resposta clínica População PK/PD Grandes ensaios clínicos Vigilância pós-mercado Aumento escalonado da dose In vitro PK/PD Animal PK/PD Eficácia Tolerância PK/PD em população especiais Seleção da Dose Testes em animais Fase I Fase II Fase III Vols sadios Fase IV Poucos pctes Muitos pctes População

4. Farmacologia Clínica • Avaliação de novas entidades químicas em humanos (primeira administração em humanos) • Estudos de biodisponibilidade/bioequivalência • Estudos de toxicologia clínica (fitoterápicos) • Desenvolvimento de estudos farmacodinâmicos em humanos • Desenho e condução de estudos fase II, fase III e fase IV juntamente com outras especialidades

5. Farmacologia Clínica • Apesar de ser considerada Pedra de Toque para desenvolvimento da indústria farmacêutica, a Farmacologia Clínica não é considerada especialidade médica em nosso meio

6. Phase I Study • Safety • Tolerability • Pharmacokinetic properties • Pharmacodynamic effects

7. Phase I – Safety • Does the drug produce any potentially dangerous effects, e.g. on cardiovascular, respiratory, hepatic or renal function?

8. Phase I – Tolerability • Does the drug produce any unpleasant symptoms, e.g., headache, nausea, drowsiness?

9. Phase I – Pharmacokinetic properties • Is the drug well absorbed? What is the time course of the plasma concentration? Is there evidence of accumulation or non-linear kinetics?

10. Phase I – Pharmacodynamic effects • Does a novel analgesic compound block experimentally induced pain in humans? How does the effect vary with dose?

11. Phase I Studies • Generally performed in a small number of healthy paid volunteers (normally 20-80).

12. Tipos de Medicamentos no Brasil Referência Similar Genérico

13. Medicamento - Prozac • Princípio ativo - fluoxetina • Forma farmacêutica - comprimido • Apresentação - caixa com 14 comprimidos • Classe terapêutica - antidepressivo

14. Medicamento Referência É aquele produzido pelo laboratório inovador (geralmente multinacional), goza de monopólio comercial por período de tempo determinado (patente). Vendido com marca comercial (Prozac).

15. Medicamento Similar É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose mas não necessariamente na mesma forma farmacêutica - do medicamento de referência. Supostamente deveria apresentar a mesma eficácia, mas não é exigido até o presente momento estudos de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência. Vendido com marca comercial (Psiquial).

17. Medicamento Genérico É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose e forma farmacêutica - de um medicamento de referência. Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência. Vendido sem marca comercial, apenas pelo nome do princípio ativo (fluoxetina).

18. Tipos de Medicamentos no Brasil Referência - Prozac Similar - Psiquial Genérico - Fluoxetina

19. Tipos de Medicamentos no Brasil Referência - Viagra Similar - não existe (devido a patente) Genérico - não existe (devido a patente)

20. Medicamento Genérico Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêuticae/ou bioequivalência.

21. Equivalência Farmacêutica São testes in vitro que avaliam: • Teor de princípio ativo • Características físicas da formulação • Perfil de dissolução em meios aquosos

22. Bioequivalência São testes realizados em humanos para avaliar a biodisponibilidade de 2 ou mais formulações

23. Premissa Básica da Bioequivalência Se dois medicamentos são bioequivalentes, eles apresentam a mesma eficácia terapêutica, e portanto são intercambiáveis.

24. Bioequivalência Em uma ocasião o voluntário ou o paciente toma uma formulação (medicamento referência por exemplo) e em outra ocasião ele toma a outra formulação (formulação teste)

25. Determinação da Bioequivalência • Concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos em função do tempo. • Excreção urinária da droga ativa ou metabólito(s) em função do tempo. • Qualquer efeito farmacológico agudo apropriado.

26. Determinação da Bioequivalência • Em 99.9% dos casos, a avaliação da bioequivalência é feita através da determinação da concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos (plasma) em função do tempo. • Este estudo é feito em voluntários sadios de ambos os sexos, tratando-se de estudo clínico aberto, cruzado de duas fases e aleatorizado.

27. Parâmetros para estabelecimento de bioequivalência • ASC - extensão da absorção • Cmax - pico da absorção

28. Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento) 8 6 4 2 0 Concentração plasmática da droga ASC 0-12h Horas 0 3 6 9 12

29. Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento) 8 6 4 2 0 Cmax Concentração plasmática da droga tmax 0 3 6 9 12 Horas

30. Análise estatística para bioequivalência • Razões da AUC e Cmax log-transformadas • Análise Paramétrica ou não-paramétrica

31. Análise estatística para bioequivalência • Calcular intervalos de confiança (90%). • Os intervalos de confiança devem variar entre 0.8-1.25 (corresponde a + 20%)

32. Concentração plasmática de sertralina em função do tempo (média de 24 vols) 30 Zoloft (medicamento referência) Tolrest (medicamento similar) 20 ng/mL 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 24 48 72 96 Horas

33. Análise estatística de bioequivalência Análise Estatística TOL/ZOL Média Geométrica 90% IC AUC(0-inf) 94.6 89.3 – 100.3 Cmax 99.9 91.73 – 108.8

34. Por que Genéricos? Reduzem os custos!!

35. www.anvisa.gov.br Regulação do Mercado Estratégias de Descontos das Marcas 40 34,84 35 Atenol 31,71 30,52 29,41 30 25 20 16,69 16,24 16,01 15 Atenolol 14,37 10 5 0 2000 2001 2002 2003

36. www.anvisa.gov.br Redução no custo anual do tratamentoda Hipertensão 500 447,94 407,70 392,40 Atenol 374,59 400 300 214,59 205,84 208,80 183,57 200 Atenolol 100 0 2000 2001 2002 2003

37. www.anvisa.gov.br Aumento do Acesso ATENOLOL (Vendas em unidades x 1000) 7.000 6.277 6.000 5.087 4.804 5.000 4.569 4.000 3.127 2.665 3.000 2.543 2.134 2.007 1.904 1.811 1.656 2.000 1.424 1.340 1.000 128 0 0 (11/98 a 10/99) (11/99 a 10/00) (11/00 a 10/01) (11/01 a 10/02) GENÉRICO ATENOL SIMILARES TOTAL ATENOLOL

38. www.anvisa.gov.br Redução no custo anual do tratamentoda Hipercolesterolemia 5.000 Zocor 4.000 3.984,96 3.675,36 3.331,44 3.000 2.900,16 2.000 1.837,44 1.752,96 1.725,12 1.634,40 Sinvastatina 1.000 0 2000 2001 2002 2003

39. www.anvisa.gov.br Aumento do Acesso Sinvastatina (vendas em unidades x 1000) 2.500 2.270 2.000 1.484 1.500 953 912 859 1.000 794 727 639 606 405 353 337 500 220 122 0 0 0 (11/98 a 10/99) (11/99 a 10/00) (11/00 a 10/01) (11/01 a 10/02) GENÉRICO ZOCOR SIMILAR TOTAL

40. www.anvisa.gov.br Regulação do Mercado Estratégias de Descontos das Marcas 70 61,07 60 Renitec 50 37,08 40 32,91 29,94 28,55 30 Maleato de Enalapril 20 22,33 21,96 17,16 10 0 2000 2001 2002 2003

41. www.anvisa.gov.br Aumento do Acesso Maleato de Enalapril (Vendas em unidades x 1000) 7.000 5.995 6.000 5.254 5.213 4.992 5.000 4.000 3.033 2.666 3.000 2.520 2.417 2.390 2.221 1.911 2.000 1.653 1.188 1.040 1.000 414 0 0 (11/98 a 10/99) (11/99 a 10/00) (11/00 a 10/01) (11/01 a 10/02) GENÉRICO TOTAL ENALAPRIL RENITEC SIMILAR

42. www.anvisa.gov.br Medicamentos Genéricos no Brasil A implantação

43. www.anvisa.gov.br Mercado de Genéricos no BrasilEvolução % de vendas em unidades 7 6,60 6,46 6,55 6,41 6,23 5,94 6,09 2002 5,72 6 5,60 5,31 5,03 4,71 5 4,37 4,54 2001 4,04 4 3,52 3,31 3,13 2,94 2,77 2,52 3 2,15 1,73 1,95 2 1,43 1,18 1,00 2000 0,71 0,88 1 0,62 0,47 0,30 0 jul set abr jun ago mai fev jan mar out nov dez Fonte: IMS Health

44. www.anvisa.gov.br Problemas Detectados X Soluções Encontradas Diferença de preço genérico / referência insignificante Monitoramento de preço por parte da ANVISA - no mínimo 35% mais barato que o inovador Campanha de esclarecimento sobre os genéricos dirigida aos médicos Cultura de prescrição pela marca por parte da classe médica Falta de informação sobre os genéricos para a população Campanha de esclarecimento sobre os genéricos dirigida à população

45. Ethical Principles Guiding the Conduct of Research • Respect for persons • Beneficence • Justice

46. Respect for persons • An obligation to respect, and not interfere with, the self-determined choices and actions of autonomous individuals • Application to clinical research: informed consent for enrollment and ongoing participation

47. Beneficence • An obligation to never deliberately harm another and to maximize benefits and minimize risks, and promote the welfare of others. • Application to clinical research: analysis of risks and benefits and determination that benefits justify the risks.

48. Justice • An obligation to be fair in the distribution of social goods such as the benefits and burdens of research • Application to clinical research: fair procedures and outcomes in the selection of subjects.

49. Basic Elements of Informed ConsentEach subject shall be provided with a statement or description of the following: • 1- That the study involves research, the purposes of the research and the expected duration of the subject´s participation, the procedures to be followed. • 2 – Any reasonable foreseeable risks or discomforts to the subject

50. Basic Elements of Informed ConsentEach subject shall be provided with a statement or description of the following: • 3 – Any benefits to the subject or to others which may reasonably be expected from the research • 4 – Appropriate alternative procedures or courses of treatment, if any, that might be advantageous to the subject