L’intestino come via di assunzione di inquinanti ambientali. Rischi e impatti sulla salute

1. L’intestino come via di assunzione di inquinanti ambientali. Rischi e impatti sulla salute Ennio Cadum Epidemiologo ambientale ISDE PIEMONTE L’INTESTINO RITROVATONovità in clinica e terapiaTorino 11/12 Maggio 2013

2. VIE DI ASSUNZIONE DEGLI INQUINANTI AMBIETNALI NELL’ORGANISMO

3. Inquinanti ambientali • Numerosissimi. • Possiamo dividerli tra • Inquinanti organici (pesticidi, solventi, microinquinanti) • Inquinanti inorganici (metalli) • Particolare interesse, per gli effetti cancerogeni e la via di assunzione gastrointestinale, rivestono i microinquinanti (organici ed inorganici)

4. Microinquinanti • Per microinquinanti si intendono quelle • sostanze che sono tossiche a bassissime concentrazioni. • Possiamo dividerli tra • Microinquinanti organici • Microinquinanti inorganici

5. Microinquinanti Organici I microinquinanti organici comprendono un gruppo numeroso di sostanze con spiccata tendenza al bioaccumulo e con elevata tossicità. Tra gli inquinanti organici vengono comunemente annoverate le diossine, i policlorobifenili (PCB) e gli idrocarburi policiclici aromatici (IPA). Possiamo dividere i microinquinanti organici in due sottofamiglie: 1) quelle prodotte industrialmente: PCB 2) quelle provenienti dall’attività antropica: diossine ed IPA

6. Microinquinanti • Inorganici • Per microinquinanti inorganici si intendono comunemente alcuni metalli, anche se la loro tossicità è inferiore a quella dei microinquinanti organici, ma che hanno tendenza alla persistenza e al bioaccumulo: • Mercurio (metilmerucurio) • Cromo VI • Piombo • Cadmio • Arsenico

7. Microinquinanti organici persistenti (POP) I contaminanti Persistenti, Bioaccumulabili e Tossici (PBT) sono sostanze tossiche scarsamente biodegradabili che possono entrare nella catena alimentare ed accumularsi fino a livelli nocivi per la salute umana e per l’ecosistema (www.epa.gov/pbt); la loro pericolosità è aggravata dall’elevata capacità di trasferimento attraverso tutti i comparti ambientali (aria, acqua, suolo e biota). L’EPA (U.S. Environmental Protection Agency) ha stilato una lista di tali composti, che comprende il benzo[a]pirene, l’aldrin, il dieldrin, il clordano, il DDT e i suoi metaboliti, l’esaclorobenzene, i PCB (policlorobifenili), il mercurio e i suoi derivati, i piomboalchili, le diossine e i furani, il toxafene, il mirex e l’octaclorostirene (PBT Annual Report, 2000)

8. Microinquinanti organoclorurati • POLICLORODIBENZODIOSSIONE (PCDD) • POLICLORODIBENZOFURANI (PCDF) • POLICLOROBIFENILI (PCB)

9. Microinquinanti organoclorurati • PoliCloroDibenzo-p-Diossine (PCDD) • 2 anelli benzenici collegati da due legami C- O - C • PoliCloroDibenzoFurani (PCDF) • 2 anelli benzenici collegati da un legame C – O - C • PoliCloroBifenili (PCB) • 2 anelli benzenici da un legame C - C

10. Microinquinanti organoclorurati • Congeneri • Sono i composti che si possono formare con tutti i possibili schemi di sostituzione (numero e posizione dei Cl): • 􀂗209 congeneri della famiglia dei PCB. • 􀂗135 congeneri della famiglia dei PCDF. • 􀂗75 congeneri della famiglia delle PCDD. • 􀂗Totale: 419congeneri:ciascuno ha specifiche proprietàchimico-fisiche, tossicologiche ecc., anche estremamente diverse tra i congeneri della stessa famiglia. • Omologhi • È l’insieme dei congeneri che hanno lo stesso numero di Cl. • Otto ‘gruppi’ di omologhi sia per le PCDD che per i PCDF. • Isomeri • Sono i congeneri che, all’interno di un gruppo di omologhi della stessa famiglia, differiscono tra loro solo per le posizioni di sostituzione dei Cl sull’anello benzenico.

11. Microinquinanti organoclorurati La tossicità è espressa mediante il valore di un ‘Fattore di Tossicità Equivalente’ (Toxic Equivalency Factor, TEF). È stata misurata una tossicità equivalente significativa solo per i congeneri cloro-sostituiti nelle posizioni 2, 3, 7, 8: 7 su 75 congeneri delle PCDD (9,3%) 10 su 135 congeneri dei PCDF (7,4%) 14 su 209 congeneri dei PCB (6,7%) (13, scala WHO−TEF94; 12, scala WHO−TEF06) 2,3,7,8−TCDD ha la tossicità più elevata. Valore di riferimento. TEF 2,3,7,8−TetraCloroDibenzo−p−Diossina (TCDD) = 1 Tutti gli altri congeneri hanno quindi TEF < 1

12. Microinquinanti organoclorurati ScalaI−TEF(International Toxic Equivalency Factor) Valori aggiornati dalla World Health Organization, WHO (WHO−TEF) Il TEF dei congeneri ècompreso tra 1 e 0,00001.

13. Microinquinanti organoclorurati MICROINQUINANTI ORGANOCLORURATI: VALUTAZIONE DEL RISCHIO Problema Nei campioni biologici, i composti diossina−simili sono generalmente presenti come miscele complesse: questo rende molto difficoltosa la valutazione del rischio per l’ambiente e per la salute umana. Tossicità Equivalente (Toxic Equivalents, TEQ) Permette di esprimere la tossicità totale di una miscela complessa sotto forma di un singolo numero detto Tossicità Equivalente (Toxic Equivalents, TEQ). Modello per il calcolo della TEQ TEQ = Σ (CPCDDi * TEFi) + Σ (CPCDFj * TEFj) + Σ (CPCBk * TEFk) Si assume che la tossicità dei vari congeneri presenti in una miscela sia additiva. Non si considerano eventuali sinergismi o antagonismi

14. EFFETTI SULLA SALUTE UMANA Le PCDD, i PCDF e i PCB hanno una bassa tossicità acuta e, quindi, i loro effetti possono derivare dall’assunzione protratta nel tempo di microdosi di congeneri tossicologicamente attivi. Gli effetti sono, quindi, essenzialmente cronici. La ‘permanenza’ di questi composti nell’organismo umano è un bilancio tra le quantità assunte e quelle eliminate, tenuto conto dei processi che possono avvenire all’interno degli organismi. Vie di assunzione Ingestione: principale via per l’uomo. La presenza di PCB, PCDF e PCDD nei cibi è ubiquitaria; Inalazione Contatto cutaneo Vie di eliminazione Latte materno: rappresenta, contemporaneamente, un importante via di esposizione per i neonati e un relativamente efficiente meccanismo per ridurre l’accumulo corporeo nelle donne. Feci: eliminazione di circa il 40% della dose globale di TCDD introdotta.

15. EFFETTI SULLA SALUTE UMANA Accumulo delle sostanze nella massa adiposa dell’organismo perchè l’eliminazione di queste sostanze è estremamente lenta. Oltre il 97% dell’assunzione da parte dell’uomo avviene tramite la frazione grassa di alimenti contaminati di origine animale La loro emivita, ossia il tempo necessario affinché la concentrazione nella massa adiposa si dimezzi, è dell’ordine di decine di anni.

16. SORGENTI • Sorgenti di origine antropogenica: • Processi industriali • •Lavorazione della carta (sbiancamento con cloro); • •Sottoprodotti del processo di lavorazione di alcuni pesticidi; • •Processi di combustione (inceneritori, recupero metalli).

17. Studio sull’assuzione di PCB in una popolazione piemontese • Obiettivo dello studio • valutazione del grado di esposizione a PCB per la popolazione residente • valutazione di alcuni possibili indicatori di effetto • Area in studio: media Valle Susa • Comuni esposti: 6 comuni che, sulla base della modellistica diffusiva delle emissioni dalla sorgente di contaminazione (acciaieria), risultano maggiormente interessati dalla deposizione di microinquinanti:S.Didero, Bruzolo, San Giorio, Borgone di Susa, Chianocco,Villar Focchiardo • Comuni non esposti: altri comuni della Val di Susa, Susa, Mompantero, Novalesa, Venaus, utilizzati come confronto.

18. Ubicazione Ditta A.F.V. Acciaierie Beltrame Autostrada

20. Studio di prevalenza • Disegno dello studio • Studio di prevalenza di esposizione basato su analisi di un campione di soggetti di età compresa tra 20 e 79 anni, residenti nei 6 comuni in studio, distribuito per i diversi comuni, e un campione di soggetti con le identiche caratteristiche, residenti in altri comuni della Val di Susa, utilizzati come popolazione di confronto (non esposta). • Dimensione campionaria prevista • Erano necessari 120 individui per area in studio (alfa=0.05 con un test a 2 code e una potenza del 80%) • campione stratificato per età, sesso e area di residenza, in modo proporzionale alla distribuzione della popolazione nelle diverse fasce di età in ciascuna area

21. Studio di prevalenza Metodi • Raccolta campioni ematici per il dosaggio plasmatico dei PCB e degli indicatori di effetto selezionati • Esami di laboratorio previsti: • maschi: PCB tot. e specifici congeneri; T4, T3, TSH, testosterone, ACTH, cortisolo • femmine età 20-59: PCB tot. e specifici congeneri; T4, T3, TSH, progesterone, ACTH, cortisolo, estradiolo, FSH, LH • femmine età >59: no ormoni sessuali • comuni parametri di laboratorio: emocromo con formula, colesterolo tot., HDL, LDL, trigliceridi, glucosio, creatinina, bilirubina, transaminasi, gamma-glutamil-transpeptidasi, elettroforesi proteine • Somministrazione questionario al fine di raccogliere informazioni riguardanti la storia residenziale, professionale, le abitudini alimentari e l’anamnesi patologica

22. Studio di prevalenza Informazioni anamnestiche (via questionario) • consumo abituale di alimenti di produzione locale, sia di origine animale che vegetale • esposizioni residenziali • esposizioni professionali • outcomes di salute

23. Distribuzione campione

24. Distribuzione PCB

25. Distribuzione PCB

26. Distribuzione valori Pcb ematico totale (ug/l) per esposizione e zona di esposizione Nota: valore rif. 7 ug/l (25 ug/l - ocupazionale) Kruskal Wallis test: p-value=0.41 Kruskal Wallis test: p-value=0.50

27. Distribuzione valori Pcb ematico totale (ug/l) per genere e fasce di età Kruskal Wallis test: p-value=0.43 Kruskal Wallis test: p-value<0.01

28. Distribuzione valori Pcb ematico totale (ug/l) per consumo di alimenti di produzione locale Manzo Pesce di acqua dolce Kruskal Wallis test: p-value=0.28 Kruskal Wallis test: p-value=0.88

29. Distribuzione valori Pcb ematico totale (ug/l) per consumo di alimenti di produzione locale Latte fresco Formaggi Kruskal Wallis test: p-value=0.29 Kruskal Wallis test: p-value=0.51

30. Distribuzione valori Pcb ematico totale (ug/l) per consumo di alimenti di produzione locale Uova Burro Kruskal Wallis test: p-value=0.29 Kruskal Wallis test: p-value=0.36

31. Distribuzione valori pcb ematico totale (ug/l) per presenza di alcune patologie riferite dai soggetti esaminati

32. VALUTAZIONE DEL RISCHIO SANITARIO ASSOCIATO ALLA PRESENZA DI DIOSSINE E PCB-DL NEGLI ALIMENTI DI ORIGINE ANIMALE Tra 06/06/2005 e 17/07/2006, il Servizio Veterinario dell’Asl5 Piemonte ha provveduto alla raccolta di 22 campioni di muscolo di bovino provenienti da allevamenti siti a Bruzolo e a San Didero. I campioni raccolti sono stati in seguito inviati per l’analisi all’Istituto Zooprofilattico di Teramoper valutare il livello di contaminazione da diossine e PCB-DL. Tra l’08/11/2004 e 27/03/2006 si sono prelevati 56 campioni di latte bovino provenienti da allevamenti siti nell’alta e nella bassa Valle di Susa e, per stabilire il livello di contaminazione, sono stati spediti per l’analisi all’ARPA Piemonte e all’Istituto Zooprofilattico di Teramo

33. ADULTI BAMBINI RISCHIO CANCEROGENO 8.5 x10-5 8.8x10-5 RISCHIO NON CANCEROGENO (con RfD=2) 0.66 3.4 RISCHIO NON CANCEROGENO (con RfD=4) 0.33 1.7 RISCHIO NON CANCEROGENO (con RfD=10) 0.13 0.69 Valutazione del rischio per la salute per la popolazione esposta agli alimenti di origine animale contaminati da diossine e PCB-DL Stima del rischio associato all’ingestione di latte e carne contaminata da PCDD+PCB-DL

34. Rischio Accettabile • Difficile da definire • dipende dalla cultura della popolazione • rischi involontari meno accettabili dei rischi volontari • Esempi EPA di rischio accettabile: • un numero di casi di tumore in eccesso da 1 su 10,000 a 1 su 1,000,000 • un hazard index (HI) inferiore a 1 • concentrazione della dose attuale diviso la dose “sicura” • Gli Stati possono avere criteri propri • D Lgs 152/2006: </= 1 caso di tumore: 1.000.000 popolazione (PER SINGOLA SOSTANZA) nelle aree oggetto di bonifiche

35. SITUAZIONI O SOSTANZE CHE POSSONO CAUSARE IL CANCRO RISCHIO APPROSSIMATIVO DI CONTRARRE IL CANCRO NEL CORSO DELLA VITA Esposizione al sole 1 su 3 Fumo di sigaretta 8 su 100 Radon naturale in ambienti indoor 1 su 100 Radiazioni (radon esterno e raggi cosmici) 1 su 1.000 Un soggetto in stanza con un fumatore 7 su 10.000 Sostanze chimiche di origine antropogenica in ambienti indoor 2 su 10.000 Aria outdoor in aree industrializzate 1 su 10.000 Sostanze chimiche di origine antropogenica nell’acqua potabile 1 su 100.000 Sostanze chimiche di origine antropogenica negli alimenti 1 su 100.000 Esposizione a sostanze chimiche in prossimità di siti pericolosi contaminati Da 1 su 10.000 a 1 su 1.000.000

36. Risk Assessment: Considerazioni comparate Uno studio pubblicato nel 2006 dall’Istituto Mario Negri di Milano in collaborazione con l’Istituto Nazionale di Ricerca sugli Alimenti e la Nutrizione e con l’Istituto Superiore di Sanità (Fattore et al, 2006), che aveva avuto come obiettivo quello di valutare l’esposizione a diossine e PCB diossino-simili attraverso le abitudini alimentari della popolazione italiana ha dato i seguenti risultati: la fascia di età tra 0-6 anni (esclusi i lattanti) presenta una stima di Intake pari a 5.34 pg WHO TE/Kg di peso corporeo al giorno, la fascia di età tra 7-12 anni presenta una stima di Intake pari a 3.37 pg WHO TE/Kg di peso corporeo al giorno la fascia compresa tra 13-94 anni presenta una stima di Intake pari a 2.28 pg WHO TE/Kg di peso corporeo al giorno Secondo questo lavoro tutte le fasce di età della popolazione italiana presentano valori di intake superiori ai valori di accettabilità comunitari (2 pg WHO TE/Kg di peso corporeo al giorno).

37. Cromo esavalente Il Cromo VI+ pone un problema particolare data l’incongruenza esistente tra normativa sanitaria e normativa ambientale Da una parte vi sono le norme relative alle concentrazioni nelle acque potabili (D.Lgs 31/2001) e minerali (DM 29.12.2003 in applicazione della direttiva n. 2003/40/CE ), che pongono un limite per il cromo totale. Dall’altra vi sono norme relative alle acque superficiali, reflue di scarichi industriali ad uso irriguo, ad uso della vita acquatica, con speciazione dello stato di ossidazione e limiti più restrittivi di quelli sanitari.

38. Cromo esavalente Il cromo è uno dei metalli più interessanti sotto il profilo alimentare, ambientale e tossicologico. In natura, si presenta prevalentemente in due stati d’ossidazione, Cr(III) e Cr(VI). Le due specie si comportano in maniera completamente diversa, tanto da giustificare quello che è noto come paradosso del cromo.

39. Cromo esavalente Il Cr(III) è un micronutriente per i mammiferi e per l’uomo, essendo un costituente essenziale di un fattore di tolleranza del glucosio (GTF). Tale fattore sembra modulare la velocità di rimozione del glucosio dal sangue con un meccanismo di potenziamento dell’insulina. Ne segue che carenze di cromo possono portare a patologie connesse con l’intolleranza glucidica e a perdita di peso. Inoltre, sembra che il Cr(III) partecipi al mantenimento dell’integrità strutturale degli acidi nucleici. La dose giornaliera necessaria di Cr(III) è 10-40 microg per bambini fino a sei mesi, e di 50-200 microg per le altre età. Ovviamente, livelli eccessivi di Cr(III) possono determinare stati patologici.

40. Cromo esavalente Le informazioni sul ruolo del Cr(VI) sono invece drasticamente differenti. Esso non ha ruoli biologici noti, ed è caratterizzato da una tossicità da dieci a cento volte superiore. Sono disponibili dati di tossicità orale acuta e cronica, per inalazione, dermica e sistemica, di citotossicità, genotossicità e, infine, di carcinogenicità. Il Cr(VI) è un cancerogeno certo (K polmonare, nasale) per inalazione. Si pone il problema della cancerogenicità per via orale. E’ stato dimostrato che, in condizioni opportune di temperatura, umidità, pH e composizione chimica della matrice, l’equilibrio: Cr(III) ⇔ Cr(VI) può spostarsi verso destra.

41. Cromo esavalente Tossicocinetica Il Cr VI+, ingerito per via orale, è convertito in buona parte a Cr III+ dal pH acido dello stomaco. Una minima parte della dose totale assunta passa infine attraverso l’assorbimento intestinale nella via ematica, legandosi alla membrana dei globuli rossi. Per questo motivo si è ritenuto che potesse essere molto meno pericoloso per la via orale di assunzione. Sia nel cavo orale sia a livello gastrico può tuttavia determinare lesioni a causa del suo forte potere ossidante.

42. Cromo esavalente Limiti massimi per il Cromo Totale nelle acque potabili (D.Lgs 31/2001 in applicazione della Dir. 98/83 CE) e minerali (DM 29.12.2003 in applicazione della direttiva n. 2003/40/CE ): 50 microgrammi / litro Senza distinzione tra Cromo III+ e Cromo VI+ (?) Nella acque potabiliil controllo del cromo non è obbligatorio nel controllo di routine. D.Lgs 152/2006 e s.m.i. Limiti per le acque reflue da scarichi indistriali ad uso irriguo: Cr(VI): 5 microg/L

43. Cromo esavalente Valutazioni epidemiologiche e tossicologiche recenti: Esiste un solo studio epidemiologico (effettuato in Cina, e rianalizzato recentemente)* sugli effetti di acqua potabile inquinata con Cr (VI+) sull’uomo. Le concentrazioni erano molto alte (dell’ordine dei milligrammi/L) e si sono riscontrati effetti tumorali su vari organi dell’apparato digerente (in particolare stomaco) e polmonare. *Smith, Allan H. 2008Hexavalent Chromium, Yellow Water, and Cancer: A Convoluted Saga . Epidemiology19: 24-26 Beaumont JJ, Sedman RM, Reynolds SD, Sherman CD, Li LH, Howd RA, et al. 2008. Cancer mortality in a Chinese population exposed to hexavalent chromium in drinking water Epidemiology 19: 12–23.

44. Cromo esavalente Valutazioni epidemiologiche e tossicologiche: Vi sono numerosi studi recenti (USA, National Toxicology Program, 2006-2009)* sugli effetti dell’esposizioni Cr (VI+) su animali di laboratorio, con conferme positive di un’associazione tra l’esposizione alimentare e tumori del cavo orale e gastrici . *NTP 2008a. Toxicology and Carcinogenesis Studies of Sodium Dichromate Dihydrate (CAS No 7789-12-0) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Drinking Water Studies). TR 546. Research Triangle Park, NC: National Toxicology Program. Matthew D. Stout, et al. 2009 Hexavalent Chromium Is Carcinogenic to F344/N Rats and B6C3F1 Mice after Chronic Oral Exposure. Environ Health Perspect 117(5): doi:10.1289/ehp.0800208

45. Cromo esavalente “Hexavalent Chromium in Drinking Water Causes Cancer in Lab Animals Researchers announced today that there is strong evidence a chemical referred to as hexavalent chromium, or chromium 6, causes cancer in laboratory animals when it is consumed in drinking water. The two-year study conducted by the National Toxicology Program (NTP) shows that animals given hexavalent chromium developed malignant tumors. “Previous studies have shown that hexavalent chromium causes lung cancer in humans in certain occupational settings as a result of inhalation exposure,” said Michelle Hooth, Ph.D., NTP study scientist for the technical report. “We now know that it can also cause cancer in animals when administered orally.” NIH News, 16 May 2007

46. Cromo esavalente Sulla base delle più recenti evidenze scientifiche va quindi considerato che il Cr VI+ è già considerato cancerogeno anche per la via orale di somministrazione da prestigiose Agenzie internazionali, determinando rischi a livello delle mucose orali, esofagee e gastriche Dato l’assioma dell’inesistenza di una dose soglia per i cancerogeni, le concentrazioni di Cr VI+ nelle acque potabili dovranno essere quindi le più basse possibili. Il limite di 50 microg/L appare elevato e andrebbe ridotto ai valori minimi possibili. Volendo dare un’indicazione, e per omogeneità con la normativa ambientale, un valore guida di 5 microg/L appare il più ragionevole da adottare.

47. Grazie per l’attenzione 47