CONFUSION MODIFICATION D’EFFET INTERACTION

1. CONFUSION MODIFICATION D’EFFETINTERACTION Une vision commune ??? Alain Levêque, atelier « méthodo » mars 2005

2. LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE Consommation de café Cancer du pancréas Constat d’une association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6] Tenté de transformer l’association en relation causale !! atelier "méthodo"

3. LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE effets d’autres Facteurs ? ? Consommation de café Cancer du pancréas atelier "méthodo"

4. LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE TABAGISME ?? Consommation de café Cancer du pancréas atelier "méthodo"

5. Conditions pour parler d’un effet confondant possible ? Le facteur X est un facteur de risque connu de la maladie étudiée, indépendamment du facteur A Consommation de café Cancer du pancréas A TABAGISME X atelier "méthodo"

6. Conditions pour parler d’un effet confondant possible ? Le facteur X est associé à A Consommation de café Cancer du pancréas A TABAGISME X atelier "méthodo"

7. Conditions pour parler d’un effet confondant possible ? Le facteur X n’est pas une conséquence de A TABAGISME Consommation de café Cancer du pancréas A X atelier "méthodo"

8. LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE Consommation de café Cancer du pancréas Constat d’une association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6] Soit il existe une vrai relation causale Soit la relation constatée est en réalité due en TOUT ou PARTIE au tabagisme atelier "méthodo"

9. Exemple • Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) ORDRE Synd.DOWN atelier "méthodo"

10. atelier "méthodo"

11. Exemple • Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) ORDRE Synd.DOWN Age de la mère ?? atelier "méthodo"

12. atelier "méthodo"

13. Exemple • Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) ORDRE Synd.DOWN Age de la mère !! atelier "méthodo"

14. atelier "méthodo"

15. Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) Association causale ? OR = 1.95 Effet confondant de l’âge ?? atelier "méthodo"

16. Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) AGE MALADIE ? Il y a une association entre AGE et MALADIE, indépendamment de l’exposition atelier "méthodo"

17. Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) AGE EXPOSITION ? Il y a une différence dans la distribution des AGES dans les deux catégories d’exposition !! atelier "méthodo"

18. Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) EXPOSITION AGE MALADIE L’AGE n’est évidemment pas une conséquence de l’exposition atelier "méthodo"

19. Méthodes pour limiter la confusion: • Lors de la préparation de l ’étude : • randomisation • la restriction • l ’appariement • Lors de l ’analyse : • analyse stratifiée • analyse multivariée atelier "méthodo"

20. Lors de la préparation de l ’étude RANDOMISATION • N ’est possible que dans les études expérimentales • Est le scénario de choix • Réparti aléatoirement les différences (donc les variables confondantes connues et inconnues) • Si n petit, contrôle des biais de confusion moins bon : • compléter par la restriction • Tenir compte lors de l’analyse atelier "méthodo"

21. Lors de la préparation de l ’étude RESTRICTION • on restreint les critères d ’admissibilité des sujets dans l ’étude (exemple: à un groupe d ’âge où l ’incidence du problème est assez constante, ...) • Annule l’effet de confusion de la variable qui a été « artificiellement » éliminée • Inconvénients : cette technique … • limite la taille de la population éligible • Rend plus difficile la construction de l’échantillon • !!! la catégorie retenue peut encore présenter une certaine hétérogénéité !!! (exemple: âge) • !!! La variable qui a fait l’objet de la restriction ne peut plus être prise en compte dans l’analyse atelier "méthodo"

22. Lors de la préparation de l ’étude APPARIEMENT INDIVIDUEL • L’objectif est d’avoir une répartition identique des facteurs de confusion dans les groupes étudiés • Inconvénients : • Difficulté de trouver les personnes pour l’appariement individuel • Difficile dans les études autres que cas-témoins • Réserve émise par Rothman pour le matching dans les études cas-témoins (case-control matching induces bias. Modern Epidemiology, p151) • Impossibilité de prendre en compte dans l’analyse, la(les) variable(s) d’appariement atelier "méthodo"

23. Lors de l’ANALYSE : ANALYSE STRATIFIEE • on contrôle la confusion en évaluant l ’association dans les catégories ou les classes de la variable potentiellement confondante … atelier "méthodo"

24. Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) < de 40 ans OR = 1.0 >= de 40 ans OR = 1.0 La seule explication du 1.95 est la répartition différente de l’âge dans les catégories CAS-TEMOINS atelier "méthodo"

25. atelier "méthodo"

26. atelier "méthodo"

27. ANALYSE STRATIFIEE • Permet une analyse de la relation « de base » au sein de chaque strate • Permet de tirer des conclusions au sein de chaque strate • Cette analyse stratifiée est réalisée sous l’hypothèse que, à l’intérieur des strates, • il n’y a pas de grande variabilité !! • Sexe, groupe sanguin, … : OK • Age, … : il peut rester une variabilité au sein de la strate (residual confounding) ; • D’autant plus importante que nombre de strate est faible. • D’autant plus importante que strates « ouvertes ».. atelier "méthodo"

28. ANALYSE STRATIFIEE • Chercheurs ont souvent la volonté de « résumer » la relation étudiée, en prenant en compte l’effet de la variable confondante • 2 méthodes : • Pooling • standardisation atelier "méthodo"

29. ANALYSE STRATIFIEE • Pooling : Calcul d’un estimateur pondéré • Nécessite une assomption : l’effet de la variable confondante est « constant » au travers des strates !! • On fait une « moyenne pondérée » des effets, c’est-à-dire prenant en compte le poids de chaque strate • RRMH, ORMH, …(approche développée par Mantel-Haenszel) Si assomption n’est pas respectée, possibilité de faire une standardisation atelier "méthodo"

30. RD MH = 0.035 = 3.5% atelier "méthodo"

31. RR MH = 1.33 atelier "méthodo"

32. 1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ???? atelier "méthodo"

33. 1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ???? Tester l’homogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald) H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4 (RR population) Ha : au moins un RR d’une strate ≠ Apprécier par l’observation des I de C : chevauchement ou non chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les strates pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !! Pas de pooling atelier "méthodo"

34. 1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ???? Tester l’homogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald) H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4 (RR population) Ha : au moins un RR d’une strate ≠ Apprécier par l’observation des I de C : chevauchement ou non chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les strates pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !! Pooling RRMH=1.33 atelier "méthodo"

35. RR MH = 1.33 1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ???? 2ère question : 1.33 ≠ 1.44 ???? atelier "méthodo"

36. 2ère question : 1.33 ≠ 1.44 ???? Utiliser la mesure poolée ? Utiliser la mesure brute ? Pas de TOUT ou RIEN Différence > 15-20% = confusion  mesure poolée Différence < 15-20% : pas de confusion  mesure brute Autre méthode : observation des données et des conséquences de la décision… Autre méthode : ???... atelier "méthodo"

37. ANALYSE STRATIFIEE • Chercheurs ont souvent la volonté de « résumer » la relation étudiée, en prenant en compte l’effet de la variable confondante • 2 méthodes : • Pooling • standardisation atelier "méthodo"

38. Standardisation: • Alternative pour obtenir une mesure d’effet « résumée » • Ne nécessite pas l’assomption d’homogénéité au sein des strates • Choix d’une population standard avec une distribution connue de la variable confondante (âge par exemple) • Application des mesures d’effet observées dans l’étude, sur la population standard • Approche très utilisée en démographie • Les plus classiques : standardisation pour l’âge • Standardisation directe • Standardisation indirecte atelier "méthodo"

39. ANALYSE STRATIFIEE Pour 2 ou plus de 2 variables : mêmes principes mais….difficultés liées au nombre de strates • Age (5 cat) ET sexe (2 cat) : 10 strates • 5 variables en 3 catégories : 243 strates n / strate petit !! Analyse stratifiée n’est pas une méthode pratique pour contrôler plusieurs facteurs confondants en même temps. atelier "méthodo"

40. ANALYSE MULTIVARIEE • prise en compte simultanée de variables multiples pour une modélisation et un calcul de mesures pondérées. Nevertheless, stratified analysis is preferable and should always be the method of choice to control confounding… Nevertheless, stratification is the preferred approach, at least as the initial approach to data analysis. (Rothman, 2002.) • Avec l’analyse stratifiée, le chercheur (ET LE LECTEUR d’un article) visualise la distribution des sujets (exposition, maladie, confondant). Des « distributions particulières » apparaissent d’emblée. Ce qui n’est pas le cas en analyse multivariée • Pour l’analyse stratifiée, il y a des assomptions posées, qui réduisent le risque de résultats biaisés. atelier "méthodo"

41. Modification d’effet - Interaction • Les mécanismes causaux sont complexes !!!!! • Certaines causes n’ont d’effets que sous certaines conditions !! • Parmi les GROS FUMEURS….seulement 1 sur 10 développera un cancer des poumons • Donc si on accepte qu’il y a une relation causale entre TABAC et CANCER, cela signifie que les « causes complémentaires » qui agissent également sur le cancer des poumons joueront leur rôle causal seulement chez 10% des gros fumeurs. • Ces autres causes « interagissent » avec la fumée de cigarette. Intérêt majeur pour « l’INTERACTION » en épidémiologie !!!!!!! atelier "méthodo"

42. Modification d’effet - Interaction • Intérêt n’est pas seulement « ACADEMIQUE » • Implications importantes de SANTE PUBLIQUE :identification de sous groupes, de situations particulières, … pour lesquels les interactions sont constatées. • Influenza : complications importantes surtout pour les plus jeunes, les personnes âgées, les personnes cardiaques et pulmonaires • Aspirine pdt épisode grippal : « jamais plus jamais » ?! • Interaction avec AGE et développement possible d’un syndrome de Reye chez les plus jeunes :  EVITER « Aspirine » chez les enfants. • … atelier "méthodo"

43. Modification d’effet - Interaction • Termes utilisés différemment en EPIDEMIOLOGIE et en STATISTIQUE • STATISTIQUE : • terme utilisé dans les modèles statistiques • Nombreux modèles …et donc il n’y a pas un « sens unique » au terme interaction statistique • EPIDEMIOLOGIE : fait référence au fait qu’une mesure d’un effet (association, …) change selon les valeurs d’autres variables atelier "méthodo"

44. Modification d’effet – modification de la mesure d’effet atelier "méthodo"

45. modification d’effet – modification de la mesure d’effet ??? • One cannot speak in general terms about the presence or absence of effect modification, any more than one can speak in general terms about the presence or absence of clouds in the sky, without being more specific as to the details. For clouds in the sky, the details would include the geographic area, the time, and perhaps what is meant by a cloud. In the case of effect-measure modification, the details are in the choice of effect measure. (Rothman, 2002) atelier "méthodo"

46. Différence des risques : • Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000 • Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000 • Rapport des risques : • Non fumeurs : 5/1 = 5 • Fumeurs : 50/10 = 5 10 x : Tabac modifie l’effet de l’ASBESTE Tabac NE modifie PAS l’effet de l’ASBESTE TABAC = modificateur d’effet ???? Dépend de la mesure utilisée atelier "méthodo"

47. Modification d’effet - Interaction • Cette ambiguïté va se retrouver lorsque l’on aborde le CONCEPT même de l’INTERACTION : • Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon) • Effet plus grand qu’attendu : interaction positive (synergisme) • Effet plus faible qu’attendu: interaction négative (antagonisme) Mais la question est : Qu’est-ce qu’on attend comme résultat des effets individuels ??? atelier "méthodo"

48. Modification d’effet - Interaction Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Facteur A Facteur B Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF Taux d’incidence Risques attribuables Facteur A Facteur A Facteur B Facteur B 18 atelier "méthodo"

49. Modification d’effet - Interaction Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Facteur A Facteur B Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF Taux d’incidence Risques Relatifs Facteur A Facteur A Facteur B Facteur B 15 atelier "méthodo"

50. Modification d’effet - Interaction • Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon) Mais la question est : Qu’est-ce qu’on attend comme résultat ??? Modèle additif ?? Modèle multiplicatif ?? Compatible avec modèle additif Incidence = 21 ? Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif Incidence = 45 Compatible avec modèle multiplicatif Incidence = 60 Présence d’une interaction atelier "méthodo"