ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta

1. ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005

2. SERIES • I. INTRODUCCIÓN • PATOGENIA MOLECULAR • III. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS • 1era. parte ALZHEIMER-PARKINSON • FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO • Y TERAPÉUTICA

3. BIBLIOGRAFÍA: * Series Neurodegeneration J. Clinical Investigation 111, Jan-Mar 2003 * Special Section: Brain Disease Science302, 31 Oct 2003 * Neurodegeneration Nature Medicine10, Jul 2004 * Genomic Medicine. Mechanisms of Disease NEJM 348, 3 April 2003 *Encyclopedia Life Sciences 2000

4. III ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ALZHEIMER-PARKINSON

5. hipocampo b amiloide presenilin Cuerpos de Lewy Parkin DJ1 ? mutaciones Demencia parálisis Movimientos anormales a synuclein corteza huntingtin Ganglios basales

6. PROTEÍNAS ANORMALES ß-amiloide - AlzheimerTau- Alzheimer - Enfermedad de Pick / Demencia Frontotemporal - Degeneración Corticobasal - Parálisis supranuclear progresiva - Demencia frontotemporal asociada al cromosoma 17 (FTDP-17)Synuclein - PARKINSON - Multiple system atrophy - Striatonigral degeneration - Olivopontocerebellary atrophy - Shy-Drager syndromeRepeticiones - HuntingtonTrinucleótidos - Ataxias espinocerebelares - Ataxia deFriedreich

7. ALZHEIMERproteinopatiasAb tauopatia PARKINSONsynucleinopatias HUNTINGTONrepeticiones de trinucleótidos ALSproteinopatia

8. Enfermedades según sus características moleculares Diferentes categorías pueden juntarse por un defecto común Probablemente podrán tener una terapéutica común

9. Enf. FAMILIAR (La minoría de casos) • 2. Enf. ESPORÁDICA(La mayoría de casos) • Causa desconocida • ????? • Combinación • factores genéticos y ambientales • ??????

10. ENFERMEDAD DE PARKINSON

11. * Lectura * Epidemiología * Clínica * Patología * Etiopatogenia * Modelos animales * Futuro

12. Michael Fox Actoren: Family Ties, Back to the Future, Doc Hollywood, Spin City PARKINSON a los 30años!

13. El Santo Padre Juan Pablo II

14. Muhammad Ali

15. James Parkinson (1817) Ensayo sobre la Parálisis Agitante

16. Enfermedad de Parkinson Enfermedad crónica que comienza a la edad madura, progresa en unos 10 años a total incapacidad Relacionada con disminución de la producción de DA en la sustancia negra Caracterizada por temblor en reposo, rigidez y marcha defectuosa, generalmente unilateral y luego bilateral

17. * Epidemiología La segunda enfermedad neurodegenerativa más común luego de Alzheimer Más de un millón de casos en USA. > 65 años: 1.8% 65-69 años: 0.6% 85-89 años: 2.6% 70,000 casos nuevos por año

18. * Clínica Comienzo temprano Familiar Mutaciones: a synuclein, parkin, DJ1, PINK, UCH1 Comienzo tardío Esporádica

19. Síntomas Por afectación de Ganglios Basales subcorticales “prisionero en su propio cuerpo” 1. Temblor en reposo 2. Rigidez 3. Bradiquinesia: incapaciad de iniciar y ejecutar movimentos, expresión máscara, postura anormal, dificultad en la marcha 4. Demencia en 15-30%, signo de mal pronóstico (corteza temporal) No hay causa conocida, No hay tratamiento curativo

20. Signos aparecen cuando la pérdida neuronal en Sustancia Negra es mayor de 70-80 % ! Ganglios basales

21. Conexiones de los G.B.

22. Corteza motora Corteza motora Glu (-) Glu Pálido Ext. Int. tálamo putamen Gaba N. Luys DA SN p.c PARKINSON SNpr Salida glutamatérgica reducida del tálamo a la corteza explica inhibición cortical del movimiento (Bradikinesia)

23. Estadío 1: Afectación unilateral, cara sin expresión, brazo afectado en semiflexión, con temblor, el paciente se inclina al lado sano Estadío 2: Afectación bilateral, con cambios en las posturas iniciales, marcha con disminución de movimientos de las piernas Estadío 3: Alteraciones severas de la marcha y moderada incapacidad generalizada, inestabilidad postural con tendencia a caer 1 2 3

24. Imágenes Disminución de captación antes de síntomas Paciente hemi-parkinson Sujeto sano SPECT131I tropane ligando del transportador de DA, Evalua la integridad de terminales DA

25. Parkinson moderado Parkinson severo PET captación de Altropane, ligando con alta afinidad por transportador de DA

26. Imágenes

29. * Patología * Pérdida de neuronas DA de la substantia nigra pars compacta (SNpc) * Disminución de DA en estriado * Respuesta inflamatoria * Presencia de Cuerpos de Lewy

31. Normal PARKINSON Substantia nigra Pérdida de neuronas DA

32. Cambios en DA y otros NT en Parkinson DA 10% en estriado y SN NA y 5-HT 50% en SN, Corteza

33. CUERPOS DE LEWY (a synucleina, ubiquitina y otros)

34. * Etiopatogenia 1. Disfunción mitocondrial: Complejo Enzimático I (tóxicos ambientales) 2. Estrés oxidativo 3. Agregación de proteínas 4. Defecto en degradación 5. Excitotoxicidad 6. Inflamación 7. Metales: Hierro

35. Aumento de oxidantes • Disminución de antioxidantes • Disfunción mitocondrial • synuclein oxidada, agregada Aumento de hierro

36. Oxidación de la Dopamina: ROS Semiquinonas Neuromelanina

37. DISFUNCIÓN COMPLEJO I Parkinson Esporádico: disfunción mitocondrial Parkinson Familiar: triplicación locus a synuclein

38. Neuronas DA con Cuerpos de Lewy a synuclein positivos

39. MPTP y el síndrome de los adictos congelados En 1982 después de la autoadministración de meperidina procesada ilícitamente los adictos desarrollaron Parkinson de un día para otro!! William Langston 1982 Estos mismos individuos en 1991

41. Factores Geneticos & Ambientales en Enf. Parkinson

42. * Genética en Parkinson Modelos animales

44. Mutaciones en Parkinson Familiar a synuclein No tiene función conocida Las mutaciones son de ganacia tóxica con acumulación anormal de proteína que forman Cuerpos de Lewy Parkin Causan pérdida de función (ligasa E3) sustratos: a synuclein, synphilin, CD CRE1 DJ1 Actúa como chaperona La mutación causa pérdida o desestabilización de la proteína PINK1 Kinasa mitocondrial Ubiquitin C terminal hidrolasa (UbCH1)

45. Cuerpos de Lewy Inmunohistoquímica Ubiquitin (verde) a synuclein (rojo) Neuritas de Lewy Procesos anormales y a synuclein positivos (negro) Sustancia Negra en Parkinson Esporádico

46. Modelos de PARKINSON en drosophila y en ratones Transgénicos con el gen de a synuclein humana * Depósitos proteicos en cerebro y problemas motores al envejecer y pérdida de células DA * Ratones con genes mutados muestran signos de Parkinson. * Posiblemente el gen humano produce exceso de proteína en ratones y moscas, lo que produce los efectos indeseables. * Los que producen más proteína tienen más depósitos

47. Cuerpos de Lewy Parkin (ligasa E3) Interacciones de parkin

48. Parkin (ligasa3) a synuclein Disfunción en degradación proteína Agregación proteína

49. DJ-1 Otras mutaciones en Parkinson familiar En el gen de DJ-1 DJ-1 es una proteína con función de chaperona PINK En el gen de PINK PINK es una kinasa mitocondrial

50. Modelo de PARKINSON CON MPTP en ratones MPP+, el metabolito activo de MPTP produce en cerebro Inhibición del Complejo Enzimático Mitocondrial I, que lleva a: disminución de ATP aumento de ROS daño selectivo n. DA en la sustancia negra