Nouvelles approches de prévention du vieillissement pathologique

1. Nouvelles approches de prévention du vieillissement pathologique Carole BILCIK, Luc BRISSEAU, Christine CHANCIAUX, Olivier DRUNAT, Sandrine GALLERON, Hélène PITTI-FERRANDI, Claire SCODELLARO, Stéphane TESSIER RSPN et CEGVH, le 3 et 4 avril 2008.

2. Programme Les représentations de la vieillesse et l'incidence sur les pratiques médicales Notions physiologiques du vieillissement. Qu'est-ce qu'un sujet âgé fragile ? Les facteurs de risques vasculaires: que retenir pour la pratique ? Prévention de la iatrogénie médicamenteuse. Peut-on tout prévoir ? De l'importance de l'éducation à la santé. Comment motiver des personnes âgées à changer d'habitudes ? Expérience d'une consultation de prévention gérontologique.Qu'est-il réaliste de faire ? Expérience en pratique de ville.

3. Espérance de vie à la naissance En 1789, espérance de vie à 10 ans : 60 ans En 2003, dans la monde (65-69 ans), en Afrique (51-53 ans) et au Mozambique (33-34 ans) * Gain de vie équivalent à celui des 5000 ans précédents

4. Composantes de l ’espérance de vie à la naissance Exemple pour les femmes nées en 1991 : Espérance de vie totale : 81,1 ans - dont incapacité sévère : 2,3 ans - en institution : 1,2 ans - confiné à domicile : 0,7 ans - alité : 0,4 ans Espérance de vie sans incapacité : 68,5 ans () Espérance de vie sans incapacité sévère : 78,8 ans

5. Espérance de vie à un âge donné Espérance de vie sans incapacité (EVSI) : - 20 à 30%

6. Évolution de l’espérance de vie à 65 ans depuis 1950

7. Disparités sociales et espérance de vie à 35 et 60 ans chez les hommes ProfessionEspérance à 35 ans à 60 ans Manœuvres 37 ans (72 ans) 17,1 ans Ouvriers 38 ans 18,4 ans Employés 40 ans 18,6 ans Commerçants 42 ans 19,3 ans Cadres et 45 ans 21,4 ans professions libérales Intellectuels et 46 ans (81 ans) 22,2 ans cadres de la fonction publique A 35 ans, la différence d’espérance de vie est de 9 ans et de 5 ans à 60 ans

8. Notions physiologiques du vieillissement. Qu'est-ce qu'un sujet âgé fragile ? Olivier DRUNAT

9. Plan • Effet âge / déterminants de la longévité • Théories du vieillissement • Les différents modes de vieillissement

10. Quel est notre objet ? Ensemble des processus physiologiques et psychologiques qui modifient la structure et les fonctions de l’organisme à partir de l’âge mûr. Processus continu ,universel, irréversible et touchant l’ensemble des organes.

11. Effets de l’âge • Usure: • Le sens commun de l’usure liée à l’âge • Mais un stock enzymatique pour réparer les cellules • Pas de vérification des deux critère de Strehler: • Universalité (au moins le mammifère) • Caractère délétère.

12. Facteurs déterminant la longévité • Facteurs exogènes • Pas d’effet démonté de la température extérieure sur les animaux homéothermes • Les radiations ionisantes réduisent la longévité y compris après ajustement sur les cancers • Charge calorique • Chez le rongeur une restriction calorique entraîne une augmentation de la durée de vie de près de 30 % • Des rongeurs sous cloches • Hormones cortico-surrénaliennes, modification sensibilité à l’insuline….?

13. Restriction calorique chez l’homme Après 15 mois de restriction sévère (54 kg) Alimentation à volonté (68 kg) Photographies du Dr Roy Walford (1924-2004) qui passa 2 ans dans Biosphère-2 de 1991 à 1993 (Walford et al. J Geront Biol Sci 2002; 57A: B211-B224)

14. Stress oxydant (1) • L’oxygène: un bi-radical stable acceptant très facilement les électrons d’autres molécules. • 1 Mo d’oxygène peut accepter 4 électrons en 4 phases distinctes: Anion superoxyde, Ion péroxyde, Oxène puis Oxyde • En présence de protons se forme : le péroxyde d’hydrogène, le radical hydroxy et l’eau. • Les Espèces Réactives dérivées de l’Oxygène (ERO) ont la capacité d’oxyder tous les composants cellulaires. • Exogènes: UV, radiations ionisantes, ozone… • Endogènes: au cours même de la respiration mitochondriale (formation ATP)

15. Stress oxydant (2) La défense anti-radicalaire est assurée par des enzymes les superoxydes dismutases, gluthation peroxydases séléno-dépendantes, et des vitamines anti-oxydantes (A, E, C)

16. Enzymes Défenses primaires : SOD (Cu/Zn et Mn) : O2°- + O2°- + 2H+ H2O2 + O2 GPx (Se) : 2G-SH + ROOH G-S-S-G + H2O 2G-SH + HOOH G-S-S-G + ROH + 2H2O Catalase (porphyrine, Fe) : H2O2 H2O + 1/2 O2 Antioxydant de 2ème intention Défenses secondaires : Glutathion réductase : G-S-S-G + NADH,H+ 2 G-SH + NADP+ Glutathion transférases Système de réparation de l'ADN

17. Stress oxydant (3) • Une élévation modérée de la PO2 réduit la duré de vie réplicative (Dvr) du kératocyte et du mélanocyte • La vit E augmente la Dvr des fibroblastes (Vit A et C) • Le Péroxyde d’Oxygène (H2O2) freine la croissance du fibroblaste voire le tue. • Les radiations gamma causent des cassures de l’ADN double brun • Les UV stoppent la croissance des fibroblastes…

18. Facteurs exogènes de longévité • La glycation des protéines de la matrice extracellulaire • Modifications des protéines au contact du glucose entraînant la production des Advenced Glycation End products (AGE) qui favorisent la formation de pontages entre les fibres de collagènes • Rigidification des fibres de collagène • Le diabète comme modèle de vieillissement.

19. Facteurs exogènes de longévité • Les Heat Shock Proteins (HSP) • Protéines produites en réponse aux agressions, choc thermique et traumatismes. • Les systèmes de réparations et le catabolisme des macromolécules endommagées sont moins efficaces.

20. Facteurs exogènes de longévité • Les infections chroniques Plus virales que bactériennes Rôle connu pour l’induction de cancers Rôle potentiellement délétère dans la capacité de réponse immunitaire Principaux virus chroniques: Herpès, CMV.

21. Facteurs endogènes de longévité • Sexe et capital génétique Le rôle du sexe (XX/XY) origine neuroendocrinienne ? Des familles à forte longévité et l ’étude la gémellité (capacité de réparation de l’ADN ?) Des expériences animales Caenorhabditis élégans, le gène DAF 12, sensibilité à l’insuline Modification du gène du récepteur IGF 1 chef la femelle souris

22. Etude IPSEN • Recensement d’environ 3500 centenaires en 1990 (actuellement près de 10 000) • 7,1 femmes pour 1 homme centenaire • 756 personnes visitées • Portrait robot : femme dynamique âgée de 101 ans qui aurait vécu sans excès ni abus avec une bonne hygiène de vie.

23. Etude IPSEN • La centenaire avait bon caractère, était optimiste et gaie, ouverte et sociable. Elle devient plus autoritaire sur ses vieux jours. • La centenaire a le niveau de scolarité du certificat d’études. • Elle a travaillé dans les métiers de la couture et s’est arrêtée de travailler tard.

24. Les gènes de longévité • Présence de gènes qui ralentissent le processus de vieillissement ? • Présence de gènes qui prédisposent à résister aux maladies ? • Absence de gène qui sensibilise aux facteurs de risque de maladies ?

25. Le polymorphisme de l’Apoliprotéine E est différent chez les centenaires : 4 (50%) et  2 (100%) • Ce gène intervient dans le transport des lipoprotéines.Il augmente le risque d’infarctus du myocarde et de maladie d’Alzheimer.Schachter et al. 1994

26. Les théories du vieillissement • Des erreurs catastrophiques • Le vieillissement programmé • La balance adaptation / désadaptation

27. Des erreurs catastrophiques (Orgel) • H0: des agressions par radiations, agents oxydants… ont des conséquences explosives catastrophiques surtout si elles entraînent des altérations responsables de la synthèse des protéines de la structure cellulaire et de la matrice extracellulaire. • Sauf que ces modifications sont post-transcriptionnelles • Un modèle trop optimiste

28. Le vieillissement programmé • Les cellules à faible potentiel de renouvellement: neurones, cellules musculaires • Les cellules à fort potentiel de renouvellement: les fibroblastes présentent le phénomène de HAYFLICK

29. Le modèle de HAYFLICK • Intéresse les cellules à renouvellement rapide • Modèle séduisant pour expliquer le vieillissement humain • Culture de fibroblastes in vitro • Le nombre de division d’un fibroblaste est limité et dépend de l’espèce et de l’individu • corrélé avec l’espérance de vie • Perte d’un fragment du télomère à chaque division : horloge biologique

30. L’Apoptose • Mort cellulaire programmée • Concerne les cellules à faible potentiel de renouvellement • Différente de la nécrose • Mécanisme cellulaire caractéristique: compaction du noyau, condensation du cytoplasme,séparation des corpuscules

31. L’apoptose est un mécanisme auto-destructeur des cellules génétiquement determiné, qui est activé par des conditions variées: – morphogénèse du développement – irradiation – autorégulation du système immunitaire – infections virales – cancers – toxines

32. Théorie du vieillissement Vieillissement comme un processus adaptatif H0: les adaptations de synthèse nécessités par les stress ou les contraintes chroniques accompagnant la vie chez un adulte, même si elles sont les meilleures connues pour absorber ces stress et ces contraintes, se payent par une réduction des capacités d’adaptation vis-à-vis d’autres stress ou contraintes. La survenue sur un organise âgé très adapté, d’une nouvelle contrainte pourrait même demander une adaptation contradictoire avec celles induites par le stress chronique et expliquer la mort de l’organisme.

33. Adaptation mais … • L’évolution de notre physiologie au cours du temps n’est pas une usure mais une adaptation aux conditions de l’avance en âge • Adaptation que nous offre, entre autre, notre patrimoine génétique • Adaptation à la meilleure, mais pas forcément optimale, qui porte en elle une part de désadaptation.

34. Vieillissement cardio-vasculaire • Une cascade d’adaptation en réponse à l’accroissement de la rigidité artérielle liée à la glycation des protéines de la paroi des vaisseaux • Synthèse de l’isoenzyme V3 de la myosine capable de: • Produire de l’énergie à faible coût (adaptation pertinente à la raréfaction des capillaires coronaires) • Mais au prix… d’un régime de fonctionnement réduit et d’une oindre rapidité de relaxation • Adaptation pertinente grâce à notre patrimoine génétique, mais qui a un caractère délétère potentiel. O. Saint Jean

35. Une nouvelle dynamique cardiaque • Une force d’éjection conservée grâce aux propriétés de la nouvelle protéine contractile • Un remplissage du ventricule rendu plus difficile par: • Les troubles de la relaxation de cette protéine • Une fibrose d’origine inconnue • O. Saint Jean

36. Exemple des « carences » hormonales • Modulations des sécrétions hormonales au cours de la vie • Présenté comme le modèle idéal du « vieillissement perte » • DHEA • Hormone de croissance • Ménopause • La restauration des taux de la jeunesse comme modèle de la « fontaine d jouvence ».

38. Etude DHEAge • Double aveugle, randomisée, contre placebo • 280 sujets sains de 60-79 ans • Critères exclusion: • Pathologie sévère ou évolutive • Démence • Dépression • Antécédent de cancer hormono-dépendant • Hypertrophie prostatique et THS • Aucun résultat positif significatif

39. THS de la ménopause • Efficacités probables sur les roubles fonctionnels péri ménopausiques • « Fontaine de jouvence » ??? • Minéralisation osseuse • Prévention cardio-vasculaire et cognitive • Mais augmente le risque de toutes les maladies qui tuent les vieilles dames

40. Le vieillissement: un prix à payer Existe t-il une capacité limitées aux réserves adaptatives ? Vieillir c’est s’adapter mais perdre progressivement sa réserve fonctionnelle Vieillir c’est risquer de devenir vulnérable sans que la pertinence clinique du phénomène soit perceptible hors situations d’agression.

41. FRAGILITE

42. Les principaux modes évolutifs du vieillissement selon Rowe et Kahn • Le vieillissement réussi (successfull aging) • Le vieillissement habituel ou usuel (usual aging) • Le vieillissement avec pathologies (pathological aging)

43. Les 3 modes de vieillissement

44. successfull aging Vieillissement sain, en bonne santé, avec succès, productif… - 12 à 33% des personnes âgées Fonctionnement physique, mental et psychosocial avec une dimension subjective importante (« bien-être », satisfaction de vie)

45. Caractéristiques • Ne se sentent pas déprimés • Bonne satisfaction de vie • Travail rémunéré ou bénévole • Activités de loisir • Implication familiale importante • Exercice physique (marche ++) ou sport • Autonomie conservée • Alimentation diversifiée • - Relation suivie avec au moins 5 personnes

46. Facteurs négatifs - Revenus bas - Faible niveau d’études - Sédentarité - Isolement social - Prise de psychotropes - Tension artérielle élevée - Tabagisme - Baisse de l’audition - Pathologies chroniques non contrôlées

47. La fragilité est un syndrome clinique * secondaire à une réduction des aptitudes physiologiques qui prédispose à la perte de l’autonomie fonctionnelle ** et à une surmortalité *** • La fragilité n’est pas correctement définie comme étant purement un état potentiel de déclin fonctionnel **** • La fragilité constitue un état précurseur au déclin de l’autonomie fonctionnelle et se traduit aussi par un déclin des activités instrumentales et sociales de la vie courante***** * Fried 1994 **Bortz J Gerontol 2002; Buchner et Wagner Clinics Geriatric Med 1992 *** Mitnitski JAGS 2005 **** Morley J Gerontol 2002 ***** Brown Int J Rehabil Res 1995; Nourhashemei F J Gerontol 2001.

48. La réduction des réserves physiologiques de l’individu entraîne un équilibre précaire dans le milieu de vie et une impossibilité à s’adapter au changement * ou à trouver un nouvel équilibre face à des contraintes nouvelles ( capacité de résilience). • De fait, les sujets âgés fragiles sont vulnérables et les plus exposés aux risques de santé: maladies aiguës, hospitalisation, convalescence prolongée, mortalité, chutes, accidents, dépendance, institutionnalisation. * Lipsitz J Gerontol 2002

49. SCHEMA D’INTER RELATION Maladie chronique Vieillissement Baisse des réserves physiologiques Facteurs modulateurs Équilibre précaire - socio familiaux - économiques Maladie aiguë - Habitudes de vie Stress Traumatisme Décompensation de handicap Aggravation en cascade

50. La fragilité peut êtreLa fragilité n’est pas Patente lors d’un Le vieillissement syndrome gériatrique Secondaire à une Évolutive pathologie définie Instable Parfois réversible L’incapacité Latente auto perçue La dépendance Modulée par les habitudes et par La sénescence l’environnement État pré clinique de l’incapacité